[发明专利]HCV 的核苷抑制剂的晶体形式

说明书

发明领域

本发明涉及HCV的核苷抑制剂的晶体形式。

发明背景

HCV是一种属于肝炎病毒属中的黄病毒科病毒的单链正义RNA 病毒。RNA多基因的NS5B区编码一种RNA依赖的RNA聚合酶 (RdRp)，它是病毒复制所必需的。在最初的急性感染后，因为HCV 在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展 成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的 高倾向，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化， 导致肝硬化、末期肝病及HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要 原因。存在六种主要的HCV基因型以及50种以上亚型，它们有不同 的地理分布。HCV基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的 广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发 中的困难以及对当前治疗的应答的缺乏。

HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例 如输血或静脉药物注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导 致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成末期肝病， 现存感染将在几十年内继续存在为严重的医疗和经济负担。

治疗可能性已经朝向HCV蛋白酶抑制剂(例如特拉匹韦或波普 瑞韦)和(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)/利巴韦林的组合延伸。这种 组合疗法在许多患者中具有显著的副作用并且耐受性差。主要副作用 包括流感样症状、血液学异常、以及神经精神症状。因此，对于更有 效、方便并且更好耐受的治疗存在着需要。

NS5BRdRp对于单链正义HCVRNA基因组的复制是必需的。这 种酶在药物化学家中引起很大兴趣。NS5B的核苷和非核苷抑制剂两 者都是已知的。核苷抑制剂可以充当链终止剂或充当竞争性抑制剂， 或充当这两者。为了具有活性，核苷抑制剂必须被细胞摄取并在体内 转化为三磷酸酯。转化为三磷酸酯通常由细胞激酶介导，这对潜在的 核苷聚合酶抑制剂赋予另外的结构要求。另外，这将作为HCV复制 的抑制剂的核苷类的直接评估限制于能够原位磷酸化的基于细胞的 测定。

已经进行了若干尝试以研发作为HCVRdRp抑制剂的核苷类，但 是虽然有少数化合物进入临床研发，但是没有一种化合物进行至注 册。迄今为止，靶向HCV的核苷类已经遇到的问题是毒性、致突变 性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差、次优的给药方案以及随后 的高药丸负担(pillburden)、以及商品成本。

从WO2010/130726和WO2012/062869已知螺氧杂环丁烷核苷， 具体地是1-(8-羟基-7-(羟基-甲基)-1,6-二氧杂螺[3.4]辛-5-基)嘧啶-2,4- 二酮衍生物，包括CAS-1375074-52-4，以及它们作为HCV抑制剂的 用途。

对于可以克服当前HCV治疗的至少一个缺点(例如副作用、有 限的疗效、抗性的出现、以及适应性失败)、或改进持续的病毒应答 的HCV抑制剂存在着需要。

本发明涉及具备有用特性的抑制HCV的尿嘧啶基螺氧杂环丁烷 衍生物，这些有用特性涉及一个或多个以下参数：针对以下基因型1a、 1b、2a、2b、3、4和6的至少之一的抗病毒疗效；有利的抗性发展谱； 没有毒性和遗传毒性；有利的药物代谢动力学和药效动力学；以及易 于配制和给药。

这种抑制HCV的尿嘧啶基螺氧杂环丁烷衍生物是一种具有化学 式I的化合物

包括其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

现在已经发现具有化学式(I)的化合物可被转化为结晶形式，该 结晶形式可以有利地用作在抗HCV疗法中的活性成分。

无定形形式是一种不存在三维长程有序排列的形式。在无定形形 式中分子相对于另一个分子的位置实质上是无序的，即不存在分子在 晶格结构中的有序排列。无定形材料可以具有令人感兴趣的特性，但 产生和稳定这种状态通常提供了困难，因为该晶态典型地是更稳定的 状态。处于无定形形式的化合物可以随着时间的推移或者在外部因素 如环境中的温度、湿度、痕量结晶材料等的影响下部分或完全转化为 结晶形式。通常，活性成分的结晶形式在药物剂型的生产和储存中是 优选的。