[发明专利]基于蛋白质的药理活性物质组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物输送系统，尤其涉及药理活性物质输送系统，特别涉及基于蛋白质的药理活性物质组合物及其制备方法和应用。

背景技术

静脉内药物输送可迅速、直接地与携带药物到身体其余部位的血流达到平衡。为了避免注射后短时间血管内出现药物峰值浓度，将药物携带于稳定载体内，可在冲击剂量静脉注射后使药物在血管内逐渐释放。

但是，一方面，许多常见的临床药物疏水性较大，难以分散在水性液体环境中，造成给药方式和药物吸收的困难。通过静脉给药时，需要使用Cremphor等助溶剂，而这些助溶剂的使用有可能引起严重的临床副作用。而且，通过使用助溶剂的给药方式所造成的药理活性成份在疾病组织和靶点的富集效果有限。另一方面，许多水溶性好的临床药物分子的体内清除速度快，血药浓度下降速度快，其治疗疗效有待进一步提高。

纳米技术对提高药物疗效有突出价值。一方面，纳米技术可以通过改善纳米颗粒本身在生物体内的药代药动过程而改善所携带药理活性成分在生物体内的药代药动过程。纳米技术能够有效提高疏水药理活性物质的溶解度和溶解速率，提高药理活性物质的生物可利用度。而且，纳米技术能够有效地延长药理活性成分的血液循环时间，提高药理活性成分在疾病组织和靶点的富集程度。

使用纳米技术改善药理活性物质的临床应用价值必须考虑以下问题：所使用的材料必须是临床安全的，所制备得到的纳米组合物的成份也都是临床安全的；制备得到的药理活性物质组合物的纳米结构应该保持稳定，在至少一种临床可接受的注射液中不发生严重的团聚或者解离。

在药理活性物质的组合物制备过程中，应尽量选择已经临床批准的材料作为原料，例如白蛋白、鱼精蛋白、抗体、免疫球蛋白等。以这些临床批准的材料为原料，经过与药理活性物质进行纳米组装可以得到成份安全的药理活性物质组合物，能够尽可能的保证所制备的药理活性物质组合物具有较高的临床安全性。制备得到的药理活性物质组合物的纳米结构经过临床可接受的注射液的稀释应该保持相对稳定的纳米结构，特别是最大粒径分布（透射电镜或者动态光散射分析（Number%统计，Malvern））应该仍保持在10-200nm范围内。一方面，如果药理活性物质组合物被注射液溶解稀释后发生严重的团聚，最大粒径分布增长到10-15微米级以上时，可能会引起毛细血管堵塞或梗塞，导致局部出血、缺血或缺氧和可能的组织死亡。另一方面，对于一些疾病的治疗，如肿瘤的治疗，疾病组织处的毛细血管具有增强的通透性和滞留性（EPR效应），纳米粒子能够通过被动靶向方式有效地富集于肿瘤组织，这要求纳米粒子的粒径小于一定尺寸，有文献研究表明，尺寸小于400nm的纳米颗粒能够通过EPR效应富集于肿瘤部位（Cancer research,1995,55（17）:3752-3756.），还有研究表明，尺寸小于200nm的纳米颗粒能够更有效地富集于肿瘤部位（Nature nanotechnology,2007,2（12）:751-760.）。而且，有研究表明，直径100nm左右的纳米药物能够最有效地富集于肿瘤组织（Int.J.Pharm.,121（1995）,195-203；Nature nanotechnology,2011,6（12）:815-823），而血液中粒径小于10nm的纳米粒子容易通过肾小球的毛细血管过滤排出，被动靶向效果受到削弱（Nature Reviews Drug Discovery,2008,7（9）:771-782.）。因此，药理活性物质组合物的纳米结构尺寸在10-200nm范围内保持相对稳定极为重要，不但能够保证纳米材料的体内安全性，实现肿瘤等疾病组织的有效富集，而且能够通过200nm或者220nm滤膜过滤除菌。

一个药理活性物质的例子是紫杉醇。它是一种天然产物，首先是从太平洋紫杉树（Taxus brevifolia）分离出来（J.Am.Chem.Soc.93：2325（1971））。在抗有丝分裂药中，含一个二萜碳骨架的紫杉醇对引起有丝分裂纺锤体形成的微管蛋白质呈现独特的作用模式。与其它抗有丝分裂药如长春碱或秋水仙碱阻止微管蛋白装配大不相同的是，紫杉醇是一种已知能抑制微管蛋白解聚过程、因而阻止细胞复制过程的植物产品。