[发明专利]一种硫氮杂卓类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非典型抗精神病药的制备方法，属于医药技术领域，特别涉及一种半富马酸喹硫平的生产工艺。

背景技术

半富马酸喹硫平的化学名称为：

11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂半富马酸盐，其结构如下：

它是一种非典型抗精神病药，由英国Zeneca公司于1997年11月首次在英国上市，临床作为精神分裂症的一线治疗药物。

文献报道的合成方法，大多以2-氨基二苯硫醚为起始原料，以氯甲酸苯酯/三光气等毒性较大试剂对氨基进行酯化，再以环合、取代、缩合及成盐的方法来制备半富马酸喹硫平。这类方法试剂毒性大，操作条件比较剧烈，而且，中间体不稳定，容易造成产品杂质多，收率低等问题。

发明内容

我们在现有的以取代硝基苯及硫代水杨酸为起始原料的技术基础上，对工艺进行了改进和优化，采用更便宜和环保的溶剂、试剂，相对温和的反应条件来制备半富马酸喹硫平。

本发明公开了一种半富马酸喹硫平的生产工艺。所述的半富马酸喹硫平的制备方法是以邻氟硝基苯、硫代水杨酸为起始原料，经取代、还原、缩合、卤代再缩合成盐的步骤，获得半富马酸喹硫平。该生产工艺具有反应操作简单、条件温和、易工厂化生产。

具体的来说，本发明合成半富马酸喹硫平的生产工艺，包括以下步骤：

1、中间体Z1，（2-硝基-2’-羧基二苯硫醚）的制备：在有机溶剂中加入邻溴硝基苯、硫代水杨酸，搅拌下加入氢氧化钠，慢慢升温至回流，反应3～5小时，冷却至室温，搅拌2～3小时，过滤，得到黄色固体中间体Z1。所述有机溶剂为无水乙醇或甲醇等低分子醇。

2、中单体Z2，（2-氨基-2’-羧基二苯硫醚）的制备：将中间体Z1加入纯化水中，再加入氨水，搅拌15～20分钟，滴加硫酸亚铁水溶液，加热至回流，反应5～6小时至反应完成，冷却反应体系至40～50度，加入甲醇，保温搅拌20～30分钟，继续冷却至10～15度，搅拌析晶4～6小时，过滤，得到中间体Z2。

3、中间体Z3，（10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮）的制备：将甲苯/水混合溶剂加入到反应釜中，搅拌下加入中间体Z2，慢慢升温至90～100度，滴加浓硫酸，加完，升温至回流，反应4～5小时至Z2含量低于1%，慢慢冷却至室温，过滤，滤饼用少量甲醇泡洗后，离心干燥，得中间体Z3湿品。

4、中间体Z4，（2-[2-(4-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇）的制备：在甲苯中加入中间体Z3、POCl3，氮气保护下加热回流4～5小时至反应完全，减压蒸馏至干，稍冷却，加入乙酸乙酯和冰水，搅拌10分钟，分层，乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液转入反应釜中，加碳酸钾，搅拌下慢慢加入N-哌嗪乙氧基乙醇，45～50度，保温反应过夜，加纯化水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干得油状中间体Z4。

5、半富马酸喹硫平的制备：将Z4溶于丙酮中，加入富马酸，室温搅拌10～12小时，过滤，滤饼用少量丙酮泡洗，得白色固体。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：工艺路线先进，工艺条件合理，避免了使用产生大量有毒有害气体，反应步骤得到简化，操作简便安全，收率较高，反应条件易于控制，溶剂均回收套用，从源头上消除了传统工艺反应过程后处理麻烦、三废污染严重等问题，对环境友好，三废量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1：中间体Z1（2-硝基-2’-羧基二苯硫醚）的制备：

在反应瓶中加入无水乙醇300ml，搅拌下加入邻溴硝基苯（20g，0.1mol）、硫代水杨酸（15.4g，0.1mol），搅拌下加入氢氧化钠（12g，0.3mol），慢慢升温至回流，反应5小时，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，得到黄色固体中间体Z1（25.6g，收率93.0%，mp164～165℃）。

实施例2：中间体Z2（2-氨基-2’-羧基二苯硫醚）的制备：