[发明专利]一种苯磷硫胺的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，为一种维生素B1衍生物的生产工艺改进，具体为一种苯磷硫胺的生产方法。 

背景技术

苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物，稍溶于水。苯磷硫胺与维生素B1的不同之处在于苯磷硫胺在结构上有一个开放性的噻唑环，在体内通过闭环作用形成有生理活性的维生素B1。服用后，在胃肠道内发生脱磷酸化作用，形成一个亲脂性分子，易于扩散进入细胞膜，因此比维生素B1更易吸收。与维生素B1本身相比，这种亲脂性使其在肠道和靶器官中吸收的更多。吸收进入细胞后，脱磷酸化的苯磷硫胺在细胞内被还原，关闭噻唑环，释放活性的维生素B1进入细胞和循环系统。

苯磷硫胺于20世纪60年代在日本合成，1962年后开始逐渐应用于治疗酒精中毒所导致的神经性病变，坐骨神经痛和其他的神经性疼痛。20世纪90年代以来，欧洲学者对苯磷硫胺在治疗预防糖尿病及其并发症方面展开了一系列的研究并在近年取得了显著进展，研究发现，苯磷硫胺主要用于维持正常糖代谢及神经、消化系统功能。能对糖尿病的副作用和并发症起到预防的作用，并且能有效的治疗和预防糖尿病视网膜病变，而到目前还没有药物可以预防糖尿病的并发症。最新研究也表明，苯磷硫胺对治疗老年性痴呆也有显著作用。

文献报道的苯磷硫胺的合成方法（US3064000A、GB1092664A、GB896089A）都涉及维生素B1磷酸酯化的过程，在所报道的方法中，都采用焦磷酸为磷酸酯化试剂，在100℃的条件下完成反应，反应完成后，将反应液置于酸性水溶液中，在室温下放置1周左右得到维生素B1磷酸单酯产品。该方法需要在高温下反应，并需要将磷酸加热到270℃形成焦磷酸后为维生素B1反应。该过程需要高温，耗费大量能源。并且高温对整个生产设备提出了更高的要求。反应完成后需要室温放置一周左右，极大的增加了生产周期，降低了生产效率。并且需要对生产产物重新进行处理，浓缩重结晶等，增加了工艺步骤，产生了大量酸性工业废水，污染环境。

CA2012928中提到了磷酸酯的分离方法，维生素B1磷酸酯-正磷酸溶液经三辛胺的甲基异丁酸甲酯溶液萃取过量的磷酸后，经离子交换柱分离得到维生素B1磷酸单酯和维生素B1焦磷酸酯。该方法由于使用昂贵的萃取剂并且经离子交换柱来分离产物也限制了产量，不利于规模化的生产。

CN101654464中用五氧化二磷和正磷酸反应得到焦磷酸作为磷酸化试剂，再与维生素B1反应，磷酸酯化完成后，水解。用碱金属盐中和得到维生素B1的磷酸单酯水溶液，再经浓缩结晶得到维生素B1的磷酸单酯。该方法用碱金属盐中和，体系中和后产生大量的固体磷酸盐，极难分离。分离出的固体磷酸盐中夹杂产品，带来了较大的损失。

CN102911208中三氯氧磷作为磷酸酯化试剂，由于三氯氧磷活性太高，水解操作不便，存在安全隐患,磷酸酯化完成后水解生成维生素B1磷酸单酯产品直接析出非常困难，不利于操作。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯磷硫胺的生产方法，用该工艺生产得到的苯磷硫胺产率高，产品纯度高，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种苯磷硫胺的生产方法，其合成路线为：

其步骤为：

以多聚磷酸为磷酸酯化试剂，与维生素B1反应，反应完后进行水解，然后用萃取剂萃取体系中的磷酸，再通过加有机溶剂析出维生素B1磷酸单酯粗品；粗品不经提纯，直接用水打浆，用液碱调PH到碱性后，最后与苯甲酰氯反应，过滤，滤液调PH值至3.5～4.0析出固体，分离并烘干得到白色固体，即为苯磷硫胺。

上述方案的具体步骤为：

1）多聚磷酸与维生素B1反应时，反应温度为80-130℃，反应时间为3-8小时，维生素B1与多聚磷酸的重量比为1：3-5；

2）上述反应完后加水并在80-120℃水解，水解时间为2-10小时，加水量与原料维生素B1的重量比为3-10；

3）水解完后，降至室温，用三辛胺与有机溶剂1的混合溶液作为萃取剂萃取体系中的磷酸，去除顶层磷酸，使得溶液中磷酸浓度在0.1%以下；所述萃取剂与原料维生素B1的重量比为3-5:1；

4）析出维生素B1磷酸单酯粗品时加入有机溶剂2，其加入量为维生素B1原料重量的5-7倍；