[发明专利]口服睾酮酯制剂及其在制备治疗睾酮缺乏症药物中的应用

说明书

本申请是申请日为2010年04月12日，国际申请号PCT/US2010/030788，国家申请号为201080066142.8，发明名称为“口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明一般涉及用于治疗睾酮缺乏症的睾酮酯的口服制剂。更具体地，本发明涉及包含具有增强并延长的吸收和药代动力学的十一酸睾酮（TU）的药物组合物。

发明背景

睾酮（T）是在睾丸间质细胞中产生的一种主要雄性激素并负责男性性器官和第二性征（例如，声音低沉、肌肉发育、面部毛发等）的正常生长、发育以及维持。在成年期，睾酮是睾丸以及其附属结构（前列腺和精囊）正常功能、幸福感以及维持性欲、勃起能力所必需的。

睾酮缺乏症—以低血清T浓度为特征的T分泌不足—可引起男性医学病症（例如，性腺机能减退）。与男性性腺机能减退相关的症状包括阳痿和性欲减退、疲劳和没有精力、情绪低落、第二性征退化、肌肉重量减少以及脂肪重量增加。而且，男性性腺机能减退是骨质疏松症、代谢综合症、II型糖尿病和心血管疾病的一个危险因素。

可商购获得多种睾酮替代疗法来治疗男性性腺机能减退。药物制剂包括以肌内注射液、植入物、烷基化T（例如，甲基睾酮）的口服片剂、局部凝胶或局部贴片形式的睾酮和睾酮衍生物。但是，目前所有T疗法未能适当地提供一种递送T的简易且临床有效的方法。例如，肌内注射使人疼痛并与剂量间血清T水平的显著波动相关；T贴片普遍与在正常值以下的T水平（即，临床上无效）相关且通常引起实质皮肤刺激；而T凝胶已与T从使用者不安全地转移到妇女和儿童相关。同样，唯一“批准的”口服T疗法，甲基睾酮，则与显著肝毒性的出现相关。因此，久而久之，目前治疗睾酮缺乏症的方法苦于顺从性不佳并且因此导致不令人满意的低T男性治疗。

睾酮以及其酯的生物利用率不佳—因为首过肠道和肝脏代谢显著—或无效—因为身体不能从其睾酮前药中释放出睾酮。例如，睾酮和侧链长度少于10个碳的睾酮酯主要是通过门脉循环吸收，导致大量（如果不是全部）首过代谢。长碳链（即，14或更多个碳）脂肪酸酯可被肠淋巴吸收，但脂肪酸链长度越长，酯酶水解酯释放睾酮的速率和程度越低，因此药理活性不佳（即，临床上无效）。

除了睾酮酯的选择外，睾酮酯的制剂提出了独特挑战。胃肠道环境本质上明显呈水性，这要求药物必须溶解以供吸收。然而，睾酮（尤其是其酯）极难溶于水和水性介质，并且即使T或T酯最初溶于制剂中，制剂必须能够使药物维持可溶或分散形式，而不沉淀或另在体内从溶液中析出（虽然此性质可在体外测试，例如，通过将制剂内容物在模拟肠液中混合）。而且，口服T制剂必须根据所需释放曲线有效地释放T或T酯。因此，T或T酯的有效制剂必须使良好溶解性与最佳释放以及满足目标血浆或血清浓度曲线之间平衡。

因为这些以及其他的原因，美国食品药品管理局（FDA）迄今仍未批准睾酮或睾酮酯的口服制剂。实际上，迄今唯一被FDA批准的口服睾酮产品是甲基睾酮（其中，甲基与睾酮“核”的C-17位共价结合以抑制肝代谢；同时注意，甲基睾酮并非睾酮的前药）而且该批准发生在几十年前。不幸地是，甲基睾酮的使用与肝毒性的发生率显著相关，因此很少开此药来治疗低睾酮男性。

如上所述，睾酮的脂肪酸酯对身体提供另一种形式的潜在睾酮递送（即，以“前药”形式）。一经吸收，睾酮可通过非特异性组织和血浆酯酶的作用从其酯中释放出来。而且，如通过其正辛醇-水分配系数（log P）值所确定，通过增加睾酮部分的相对疏水性和所得分子的亲油性，该前药可至少部分地通过肠淋巴而被吸收，从而减小肝的首过代谢。一般而言，log P值为至少5并且油溶性为至少50mg/mL的亲油性化合物主要是通过淋巴系统输送。

虽然具有前景，但是睾酮前药，包括睾酮酯，未以达到性腺机能正常水平的有效且持续血清睾酮水平（即，平均血清T浓度在约300-1100ng/dL范围内）的方式配制。实际上，睾酮前药(包括睾酮酯)的口服施用的药物制剂，仍未被FDA批准。

因此，仍需要一种睾酮酯的口服制剂，其提供最佳的血清睾酮水平，其在延长的时间段内在临床上有效地治疗性腺机能减退的男性（即，血清T浓度≤300ng/dL的那些男性）。

发明概要