[发明专利]尼洛替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种尼洛替尼中间体的制备方法。

背景技术

尼洛替尼(Nilotinib，化学名为4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。

尼洛替尼的制备方法已有较多的报道，其中大多涉及两个重要的中间体，即3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)。

制备中间体(I)主要有如下几条合成路线：

专利第WO2004/00528号和第WO2006/135640号报道了以3-氟-5-三氟甲基苯腈和4-甲基-1H-咪唑为原料，通过亲核取代反应、水解反应、克尔提斯(Curtius)重排反应和水解反应制得目标中间体(I)。

专利第WO2006/135640号和第WO2006/135641号报道了另一种合成方法，以1-溴-3-氟-三氟甲基苯和4-甲基-1H-咪唑为原料，经两步亲核取代反应和水解反应得到目标中间体(I)。

上述专利还报道了以1-溴-4-氟-2-三氟甲苯为原料，依次经硝化、还原、亲核取代反应生成目标中间体(I)。

专利第WO2006/022026号、第WO2008/038042号和《中国医药工业杂志》2013年第44卷第1期第17页报道了一种以三氟甲苯为原料，经过双硝化反应，再经取代和还原制得目标中间体(I)的方法。

专利第WO2009/049028号、第WO2010/009402号和《Synthesis》2007年第14卷第2121页报道了一种较为普遍的制备方法，以3-氟甲苯为原料为起始原料，经过单硝化反应、溴代反应、还原反应和缩合取代反应，得到目标中间体(I)。

考察目前尼洛替尼中间体(I)的制备方法，大多存在原料难得、步骤较长、成本偏高和收率偏低等问题。相比较而言，应用最为普遍的方法是由3-溴-5-硝基-三氟甲苯先进行还原，得到相应的胺化物3-溴-5-三氟甲基-苯胺，再经过缩合得到目标产物。其原因是由于硝基还原为胺基后活化和苯环，使得后续以亲核取代为机理的缩合反应更加容易实现，文献报道最高可达70％以上。本发明人在研究过程中发现，该路线虽然收率相对较高，但实际反应过程中由于温度、催化剂种类及用量以及缚酸剂的选择不同，原料自身官能团的溴与胺基会不同程度地发生自身偶联缩合，偶联产物甚至会达到50％以上，从而影响了工业化放大的效果。

要从根本上解决3-溴-5-三氟甲基-苯胺的自身偶联问题，最佳的选择便是在3-溴-5-硝基-三氟甲苯被还原前，先进行缩合反应，得到3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-硝基-三氟甲苯，再进行硝基的还原，制得目标产物尼洛替尼中间体(I)。这一新的设计思路，由于硝基无法与溴发生自身缩合偶联反应，因而克服了偶联副反应的发生。但是，由于硝基的钝化作用，也使得目标缩合反应的活性大大降低。专利第WO2006/135640号报道了该合成路线，在催化剂和碱的作用下，3-溴-5-硝基-三氟甲苯与4-甲基-1H-咪唑缩合，但收率仅为20-25％，从而更加失去了工业化生产的价值。

所以有必要寻求一种既能原料易得，又能操作方便，还能减少副反应和减少环境污染的新的尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，通过缩合反应中的助催化剂、混合缚酸剂以及合适温度的选择和优化，也通过更为丰富的还原方法，使得目标产物的制备收率大幅提高，且原料易得，副反应少，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，