[发明专利]一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用。

背景技术

疟疾是一种由疟原虫（Plasmodium falciparum）造成的，通过疟蚊传播的全球急性传染性疾病，是对人类危害最大的寄生虫病。致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，分别引起间日疟、三日疟、卵形疟和恶性疟，前三者又称为良性疟，恶性疟感染最广，症状较重，对人类身体健康危害最大。世界范围内，每年的疟疾患者有3亿之多，造成上百万人死亡。

现有的抗疟药中尚无一种药能够对疟原虫生活史的各个阶段都有杀灭作用，不同的抗疟药作用于不同的阶段。

恶性疟原虫II型还原辅酶醌还原氧化酶（PfNDH2）是一种抗疟靶点。PfNDH2为分子量为52kDa的酶，位于疟原虫的线粒体中，是电子传递链的重要电子供体。阻断PfNDH2可导致疟原虫线粒体功能紊乱，进而杀死疟原虫。该酶对其抑制剂产生耐受的概率极低而且在人体内尚未发现该酶的存在，这为避免或降低作用于该靶点的药物的副作用提供了有利条件，如此，PfNDH2的阻断剂有希望成为新的抗疟疾的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用。

本发明首先提供了一种式Ⅰ所示化合物，

式Ⅰ中，基团X为-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CH₂-、-CF₂-、-CO-或-CHF-；基团Y为=N-或=CH-；n表示取代基的个数，n为0、1或2，当n=2时，基团R₁可以相同或不同，基团R₃可以相同或不同；

基团R₁为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR、-CF₃、-COOR、-OCF₃或-R，其中R为碳原子数为1～6的烷基；

基团R₂为-H、-COOH、-COOR、-CONHNH₂、-CONHOH、-CONH₂、-CH₂OH、-CF₃或碳原子数为1～10的烷基；

基团R₃为-F、-Cl、-R、-OR、-OH、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SOCF₃、-SO₂CF₃、-COOH、-COOR、-CONH₂、-CONHNH₂、-CONHOH、-CONHOR，-NHOCR或-NHCOCF₃；

基团R₄和R₅均为-H、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～5的烷氧基。

本发明进一步提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）式1所示化合物与式2所示化合物经Suzuki反应、Ullmann偶联反应或芳香亲核取代反应得到式3所示酮化合物；

式中，基团R’₂为-H、-COOR、-CF₃或碳原子数为1～10的烷基，其中R为碳原子数为1-6的烷基；基团R’₃为-F、-Cl、-R、-OR、-OAc、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SOCF₃、-SO₂CF₃、COOR或-NHCOCF₃；基团X’为-O-、-NH-、-S-、-CH₂-、-CF₂-或-CHF-；基团Y为=N-或=CH-；n表示取代基的个数，n为0、1或2，当n=2时，基团R’₃可以相同或不同；

基团M为-CH₂Br，-B（OH）₂，-Br、-Cl、-OH、-SH或-NH₂，基团M’为-Br、-Cl、-OH、-SH、-NH₂、-CH₂Br或-B（OH）₂；

（2）经下述1）或2）或3）的步骤即得式Ⅰ所示化合物：