[发明专利]一种奎尼酸衍生物、其制程及其用途

说明书

技术领域

本发明是有关于一种奎尼酸衍生物、其制程及其用途，其尤指一种类洋蓟酸的奎尼酸衍生物，可与CD28分子结合并透过抑制T细胞活化而达成其药理用途者。

背景技术

T细胞在抗原引起的免疫反应的起始与调节过程中扮演着关键性的角色，T细胞的活化有许多正向或负向调节程序与机转参与，以严密地控制T细胞的活化程度，避免因免疫反应过度或免疫反应不足而导致病理症状。当T细胞受到来自胞外的特异性抗原刺激时，需要第一讯号路径（signal 1 pathway）与第二讯号路径（signal 2 pathway）的共同参与才能达到最佳的T细胞活化效果，第一讯号路径的起始需要T细胞表面的T细胞受体（T-cell receptor，TCR）与抗原呈现细胞（antigen-presenting cell，APC）如树突状细胞（dendritic cell）等细胞表面表现的主要组织兼容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）分子及透过MHC分子呈现的抗原片段相互结合，而第二讯号路径的诱发则需要T细胞表面的CD28分子与APC表面的共同刺激分子（co-stimulatory molecule）如CD80分子（亦称为B7-1分子）或CD86分子（亦称为B7-2分子）相互结合，以启动共同刺激路径（co-stimulatory pathway），缺乏第二讯号路径下的TCR结合反应（engagement）将导致T细胞失能（anergy），使得T细胞进入低反应能力的状态。

当免疫系统遭遇自体抗原或过敏原的时候并不需要引发完整的免疫反应，此时T细胞若过度活化将导致自体免疫疾病或过敏反应，因此，降低第二讯号路径以导致T细胞失能可作为自体免疫疾病或过敏反应的治疗策略。然而，由于参与细胞内部各种讯号转导路径（signal transduction pathway）的因子有相当的重迭，干扰细胞内的讯号转导路径很可能导致严重的副作用（例如不具选择性地同时阻断第一讯号路径和第二讯号路径），相反地，由细胞外部阻断讯号转导路径是相对较温和且较适合用于调节讯号反应强度的方式（例如可选择性地个别阻断第一讯号路径或第二讯号路径），举例来说，非致有丝分裂性（non-mitogenic）的抗CD28抗体即可作为由T细胞外部阻断第二讯号路径的阻断剂，然而，由于抗体本身较为脆弱且不稳定的性质，利用抗体作为药物具有许多缺点，例如，抗体会受到消化道中的酸和蛋白酶降解，使得抗体不适合以口服方式投药，抗体的立体构型难以维持而连带使其失去功能，因此也不便于保存，再加上抗体药物本身对免疫系统来说是一种外来蛋白质抗原，也可能诱发免疫反应，这些缺点都会导致以抗体作为治疗药物时效果下降。

利用模拟代谢产物（metabolite）的有机小分子作为药物结合目标受体以阻断特定讯号转导路径可以克服前述抗体药物的缺点，为了开发理想的T细胞阻断剂，本发明的发明人建立了一种筛选药物的技术，称为固定化接受器动态撷取（after flowing through immobilized receptor，AFTIR）并取得中国台湾地区专利公告号I355493的发明专利，发明人利用此筛选技术由西方草药紫锥菊（Echinacea purpurea）萃取物中分离出对CD28分子具有特异性结合能力的目标成分，并确认此成分为洋蓟酸（cynarin，其化学结构式请参阅图1）。然而由于洋蓟酸本身具有较高的细胞毒性，将导致较严重的副作用，发明人转而开发洋蓟酸的类似物，以期得到可以有效地阻断CD28分子而细胞毒性低于洋蓟酸的有机小分子，发明人透过洋蓟酸与CD28分子的三维模型进行分子动力学仿真，发现洋蓟酸分子结构中用以结合CD28分子的关键阻断因子（key blocking factor，KBF）是一个类奎尼酸结构，发明人即由奎尼酸衍生一种类洋蓟酸的奎尼酸衍生物，并对奎尼酸骨架进修饰，以降低奎尼酸衍生物的细胞毒性。

因此，本发明提出一种类洋蓟酸的奎尼酸衍生物、合成此种奎尼酸衍生物的制程以及此种奎尼酸衍生物透过抑制依赖CD28分子参与（CD28-dependent）的T细胞活化过程而达成的药理用途，透过本发明的实施，可改善习知以抗CD28抗体或洋蓟酸作为免疫调节药物时造成的缺点，提升药物的口服稳定度并降低药物的毒性。

发明内容

本发明的主要目的，在于提供一种奎尼酸衍生物，其可透过所具有的一类奎尼酸结构与CD28分子结合，并阻断依赖CD28分子参与的T细胞活化反应。