[发明专利]一种制备N-[(S)-(2;3;4;5;6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法有效
申请号: | 201410007521.X | 申请日: | 2014-01-08 |
公开(公告)号: | CN104761582B | 公开(公告)日: | 2018-09-28 |
发明(设计)人: | 李竟鹏;赵楠;邓宇 | 申请(专利权)人: | 上海创诺医药集团有限公司;上海迪赛诺化学制药有限公司;上海迪赛诺药业有限公司 |
主分类号: | C07F9/24 | 分类号: | C07F9/24 |
代理公司: | 上海海颂知识产权代理事务所(普通合伙) 31258 | 代理人: | 何葆芳 |
地址: | 201203 上海市浦东新区张江*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 制备 五氟苯氧基 苯氧基磷酰基 丙氨酸 异丙酯 方法 | ||
1.一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法,包括如下合成路线:
其特征在于,所述方法包括如下步骤:
a)将式Ⅱ所示的二氯磷酸苯酯与式Ⅲ所示的五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5~15小时;所述的有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷;
b)将步骤a)的反应液降至室温,加入式Ⅳ所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐,在室温下搅拌反应2~8小时;
c)抽滤,减压浓缩滤液,对浓缩后的残渣进行重结晶处理。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的碱性条件由有机碱或无机碱形成。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的有机碱选自三乙胺、吗啡啉、4-二甲基氨基吡啶、吡啶中的至少一种;所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1~5:1,碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为0.1:1~10:1,L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1~2:1。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1~2:1,碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1~5:1,L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1~1:1.5。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤c)采用正己烷和乙酸乙酯进行重结晶。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于:正己烷与乙酸乙酯的体积比为5:1~1:1。
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