[发明专利]一种制备N-[(S)-(2;3;4;5;6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法

说明书

本发明公开了一种制备N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯的方法，所述方法是首先使二氯磷酸苯酯与五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5～15小时；再将反应液降至室温，加入L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时；然后抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。本发明有效解决了现有方法所存在的反应条件苛刻、对设备要求高、收率较低等缺陷问题，实现了以简单操作、温和条件、较高收率制备高纯度N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯，对实现该化合物的规模化生产具有重要价值。

技术领域

本发明涉及一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

Sofosbuvir又称为PSI-7977或GS-7977，是一种NS5B聚合酶抑制剂，是由吉利德科学公司开发的用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的每日一次的口服核苷类似物抑制剂。2013年4月吉利德科学公司向FDA提交了sofosbuvir的新药申请，FDA于2013年6月授予sofosbuvir的新药优先审评资格。

Sofosbuvir的结构如下所示：

国际专利申请WO2010135569A和文献“JOC.2011，76(20)，8311-8319”中报道了sofosbuvir的合成方法，具体的反应式如下所示：

可见，N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯是合成sofosbuvir的重要中间体。现有技术中对于该中间体的合成主要有以下两种方法：

方法一：文献“JOC.2011，76(20)，8311-8319”中公开的路线如下：

该方法采用二氯磷酸苯酯与丙氨酸异丙酯盐酸盐先在-78℃下对接，然后使生成的产物在0℃下与五氟苯酚对接；该方法存在反应条件苛刻，对设备要求高，易产生大量二取代副产物，收率较低等缺陷问题，因此不适于工业化生产要求。

方法二：国际专利申请WO2010135569中公开的路线如下：

该方法采用二氯磷酸五氟苯酚酯与丙氨酸异丙酯盐酸盐先在-78℃下对接，然后使生成的产物在-78℃下与苯酚对接；该方法不仅存在二氯磷酸五氟苯酚酯原料难以制备和购得，并且由于该方法采用了超低温（-78℃）反应条件，因此，也存在反应条件苛刻、对设备要求高、收率较低、不适于工业化生产要求等缺陷问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，实现该化合物的规模化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，包括如下合成路线：

其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a)将式Ⅱ所示的二氯磷酸苯酯与式Ⅲ所示的五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5～15小时；

b)将步骤a)的反应液降至室温，加入式Ⅳ所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时；

c)抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。