[发明专利]用于制备阿达帕林凝胶的方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日2008年11月27日，申请号200880117947.3，发明名称“用于制备阿达帕林凝胶的方法”。

本发明属于生产方法的领域，涉及以工业规模制备阿达帕林(adapalene)含水凝胶(aqueous gel)。

阿达帕林是衍生自萘甲酸的维甲酸(retinoid derived from naphthoic acid)。其为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲基苯基]-2-萘酸 (6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthanoic acid)，在EP0 199 636中已有描述。在EP0 358 574中已经描述了一种用于合成该成分的方法。

阿达帕林以酒精溶液、含水凝胶和乳剂(cream)的形式销售，重量浓度为0.1%。这些组合物供治疗粉刺使用。

WO03/075908描述了阿达帕林以0.3%重量浓度在含水凝胶中的应用，其用于治疗皮肤病症。

已知传统的制剂工艺需要冷却混合物，以便实现所有成分的充分混合，这需要额外的工业设备。

因此，需要改进的方法，用于以工业规模生产阿达帕林含水凝胶。

本发明人现报告一种新的、有利的方法用于以工业规模制备这样的阿达帕林含水凝胶。

因此，本发明的一个主题是一种用于制备阿达帕林含水凝胶的方法，该方法包括以下步骤：

i)     通过将水与丙二醇混合并加入胶凝化剂(gelling agent)制备胶凝化介质A(gelling medium A)；

ii)    通过在表面活性剂存在下将阿达帕林分散在水中制备阿达帕林介质B；其中，步骤i)和ii)平行(in parallel)进行，或者步骤i)或ii)任何步在另一步之后进行；

iii)    将阿达帕林介质B加到胶凝化介质A中；

iv)   调整pH

从而形成凝胶。

在一个具体实施方案中，步骤i)中凝胶化剂在丙二醇之后加入。

在另一个具体实施方案中，pH调节到约4.7-5.3。

为了所述的方法，每个步骤有利地在室温下进行。因此，用本发明克服了传统制剂方法的缺点。

另外,介质A可进一步含有防腐剂，其在室温下溶于丙二醇。防腐剂优选是对羟基苯甲酸甲酯。

另外，介质A可进一步包含螯合剂，优选EDTA二钠盐(EDTA disodium)，其在加入丙二醇和凝胶化剂之前溶于水中。凝胶化剂优选卡波普980(Carbopol 980)。

在本发明的一个优选实施方案中，表面活性剂是非离子型表面活性剂，优选是嵌段共聚物表面活性剂，更优选是泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆182、泊洛沙姆124，特别优选泊洛沙姆124(聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropylene glycol)，又名普鲁罗尼克(Pluronic)? L44)。

阿达帕林的用量范围为0.01%到1%,优选0.1%到0.3%，在阿达帕林介质B中，阿达帕林/水的重量比在6%-23%之间，优选6%-20%。

在本发明的一个具体实施方案中，所述方法包括下述步骤：

i)     制备凝胶化介质A(gelling medium A)，将EDTA二钠盐混合并溶化/溶解在水中，加入丙二醇和对羟基苯甲酸甲酯，混合然后加入Carbopol? 980，其中丙二醇/水的比例在4%-5%之间，优选约4.5%；另外地，

ii)    在泊洛沙姆124存在下，将阿达帕林分散在水中，从而得到阿达帕林介质B，其中阿达帕林/活性相的比例，在阿达帕林介质B中阿达帕林/水的重量比在6%-23%之间，优选6%-20%之间；

iii)    将阿达帕林介质B加到凝胶化介质A中；

iv)   加氢氧化钠调整pH。

在所述方法中，氢氧化钠在步骤(iii)之后加入。

在一个具体实施方案中，将pH调整到约4.7-5.3。

本发明的范围还包括用所述方法得到的阿达帕林凝胶，以及用前述方法生产的凝胶。

在本说明书的上下文中，“阿达帕林含水凝胶”指被凝胶化的含水组合物，即，优选单相的，并且含阿达帕林，优选阿达帕林作为唯一的活性成分，显示出化妆或者治疗效果，优选呈分散状态。