[发明专利]一种地西他滨的制备方法

权利要求书

1.一种地西他滨的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

步骤d，5-氮杂胞嘧啶的活化：

在硫酸铵的催化下，5-氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺中回流溶解，得到中间体Ⅳ；

步骤e，偶联反应：

在无水四氯化锡的作用下，中间体Ⅲ和中间体Ⅳ反应生成手性的中间体Ⅴ；中间体Ⅴ在有机溶剂中重结晶纯化得到Ⅴ（β）；

步骤f，脱保护反应：

Ⅴ（β）在有机碱存在下脱保护，得到目标产物地西他滨。

2.如权利要求1所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，5-氮杂胞嘧啶与HMDS以及硫酸铵的质量之比为1：（0.5-10）：（0.001-0.1）。

3.如权利要求1所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤e中间体Ⅲ和中间体Ⅳ的投料摩尔比为（1：1）～（1：1.5）。

4.如权利要求1所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，中间体Ⅲ和无水四氯化锡的投料摩尔比为（1：0.3）～（1：0.6）。

5.如权利要求1所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤e中所述有机溶剂为乙酸乙酯或石油醚。

6.如权利要求1-5任一权利要求所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤e后处理时纯化Ⅴ（β）具体步骤为：将中间体Ⅴ溶解于乙酸乙酯中，活性炭脱色，过滤，搅拌下滴加石油醚，常温下搅拌析晶6～8小时，过滤，减压干燥即得Ⅴ（β）。

7.如权利要求6所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤e后处理时中间体Ⅴ与乙酸乙酯的质量体积比为（1：6）～（1：20）；中间体Ⅴ与石油醚的质量体积比为（1：25）～（1：40）。

8.如权利要求7所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤f中Ⅴ（β）和有机碱的投料质量比为（1：2）～（1：20）。

9.如权利要求8所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为吡啶，三乙胺，DIPEA，DMAP,TMEDA中一种或几种。

10.如权利要求9所述一种地西他滨的制备方法，其特征在于，所述的中间体Ⅲ是按如下步骤合成的：

步骤a，甲基化反应：

2-脱氧-D-核糖在无水甲醇溶液中和HCl甲醇溶液反应生成氧甲基化产物，中间体Ⅰ；

步骤b，羟基的保护反应：

在有机碱存在下，中间体Ⅰ和Fmoc-Cl反应生成保护产物，中间体Ⅱ：

步骤c，氧甲基的酰化反应：

在浓硫酸催化下，中间体Ⅱ和醋酸及醋酐组成的混酸反应生成酰化产物，反应液经后处理得中间体Ⅲ；

其中，反应液经后处理步骤为，将反应液倒入冰水混合物中，然后加入氯仿或者二氯甲烷萃取，将萃取液用饱和的碳酸氢钠调节PH值为中性，用硅藻土助滤，滤液分层，取有机层加入活性炭脱色，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物快速搅拌下，滴加纯化水，搅拌析晶，过滤，滤饼经乙醚洗涤，减压烘干，得类白色中间体Ⅲ固体。