[发明专利]一种地西他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种抗癌药物地西他滨的制备方法。

背景领域

地西他滨(Decitabine，又名Dezocitadine)，化学名：4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮，是2′-脱氧胞苷的类似物，结构式为（Ⅰ）：

地西他滨是一种特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，它能被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。

地西他滨是细胞周期S期特异性药物，可诱导人白血病细胞终端分化，并减少集落生成，其在细胞内的失活主要为胞苷脱氨酶的脱氨作用。

地西他滨由美国SuperGen公司研制，2004年完成Ⅲ期临床后，SuperGen公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS），现今，地西他滨开展的临床试验有29个之多，2012年9月24日，Astex制药公司宣布，欧盟委员会批准地西他滨用于新诊原发性或继发性急性髓系白血病（AML）老年患者（≥65岁）的治疗。

文献中报道的地西他滨合成主要有以下3种方法：

第一种方法是异氰酸酯法，1964年Pliml和Storm最早合成地西他滨的方法，保护的2-脱氧-D-核糖与脲环合后经脱保护制备地西他滨。

此方法使用昂贵的异氰酸银试剂，苷化后再合环，合成路线较长，异构体分较离难，操作条件苛刻。

第二种方法是阿扎胞苷脱氧法，以阿扎胞苷为原料，首先保护3’和5’位羟基，然后脱去2’位的羟基，再脱去3’和5’位羟基保护基生成地西他滨。

该条路线使用的起始原料为阿扎胞苷，使用特殊试剂TiPSCh、硫代氯甲酸苯酯以及TTMSS等，市场供应较少，成本高，反应条件苛刻。

第三种方法是5-氮杂胞嘧啶直接糖苷化法，5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅氮烷(HMDS)反应制备双硅基保护物。然后与保护的2-脱氧-D-核糖直接缩合，然后脱去保护基，异构体分离得到地西他滨。

本方法因2-脱氧-D-核糖1位离去基团A的不同，以及3、5位羟基保护基团的不同而形成了不同的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便，成本较低，产品纯度较高，更具有工业化生产价值的地西他滨的制备方法。

本发明提供以下技术方案：5-氮杂胞嘧啶的活化；以及保护的2′-脱氧—D-核糖和活化的5-氮杂胞嘧啶的偶联反应和偶联产物的纯化；脱保护；得到目标产物。

具体的，地西他滨的制备方法，由下列d-f步骤组成：

步骤d，5-氮杂胞嘧啶的活化：

在硫酸铵的催化下，5-氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺中回流溶解，得到中间体Ⅳ；

步骤e，偶联反应：

在无水四氯化锡的作用下，中间体Ⅲ和中间体Ⅳ反应生成手性的中间体Ⅴ；中间体Ⅴ在有机溶剂中重结晶纯化得到Ⅴ（β）；

步骤f，脱保护反应：

Ⅴ（β）在有机碱存在下脱保护，得到目标产物地西他滨。

进一步，步骤d，在氮气保护下，将5-氮杂胞嘧啶加入六甲基二硅胺烷（HMDS）中，然后加入硫酸铵，加热回流；等到悬浊液变澄清后，再回流2小时～4小时，然后减压蒸除HMDS，得到氨基保护的硅醚产物，即中间体Ⅳ；其中，5-氮杂胞嘧啶与HMDS以及硫酸铵的质量之比为1：（0.5-10）：（0.001-0.1）；

步骤e，在氮气保护下，将中间体Ⅲ和中间体Ⅳ溶解于干燥的氯仿中，在-20℃～40℃下滴加无水四氯化锡的氯仿溶液，反应生成手性的中间体Ⅴ。中间体Ⅲ和中间体Ⅳ的投料摩尔比为（1：1.1）～（1：1.5）；中间体Ⅲ和无水四氯化锡的投料摩尔比为（1：0.3）～（1：0.6）；反应温度优选为10℃～40℃，进一步优选20℃～40℃；反应时间为6小时～14小时；也可以通过TCl检测反应终点；反应完成后，按常规的后处理办法处理，得到中间体Ⅴ；