[发明专利]3-甲基尿苷及4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及核苷类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类化合物、合成方法及其药物用途，属药物化学领域。

背景技术

世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染者，其中3.5～4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1/3，有1.2亿HBV携带者。从数据可知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV感染者进行有效的抗HBV治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。

国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。

干扰素（interferon, IFN），是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。主要分为α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。目前，IFN-α在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。

HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，核苷类似物（nucleoside analogue）可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。

拉米夫定（lamivudine, LMV），是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss等的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象。  

阿德福韦（adefovir, ADV），是一种无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。

恩替卡韦（entecavir, ETV）、替比夫定（Telbivudine, LdT）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine, FTC）和替诺福韦（tenofovir）正在Ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate, foscarnet, PFA）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。          

目前，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现。因此，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。在现有的文献中，迄今尚未见到本发明3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类似物的合成，以及将其用于抗HBV和抗HIV及抗HCV病毒药物的相关报道。

发明内容

本发明的主要目的在于开发核苷类抗病毒新药，提供一种活性好、含3-甲基尿苷和4-甲基胞苷核苷类似物：另一目的在于提供该类化合物的合成方法：又一目的在于提供该类化合物在药物方面的用途。