[发明专利]NO供体型苦参碱衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及苦参碱衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。 

背景技术

恶性肿瘤是当前危害人类健康的最重要疾病之一，抗肿瘤药物的研发已成为当今医药科学的一个迅速发展的重要领域。植物来源的抗肿瘤药物在化学结构方面具有多样性，同时在作用机制方面也具有多样性。大量的实验和临床研究证明，天然药物在肿瘤的防治和康复方面均具有重要作用，从植物中寻找抗肿瘤活性成分，不仅在发现新药方面具有很大潜力，而且能为设计更理想的新药提供新颖、独特的化学结构。目前，在众多抗癌药物中，植物类抗癌药占27%，所占的比重最大，且具有良好的疗效。因此从天然的动、植物中寻找疗效高、毒性低的抗癌成分是近年来国内外学者非常重视的课题。 

苦参碱（Matrine，MT）是传统中药苦参的主要活性成分之一，结构中含有一个四元稠环的喹诺里西啶，是一类结构特异的生物碱。结构式见图式1。 

研究表明，苦参碱具有广泛的药理作用，如有抗肿瘤、镇痛、抗心律失常、防止肝纤维化、抗乙型肝炎病毒等，临床上广泛用于治疗慢性肝炎和肝纤维化。作为一种天然产物药品，苦参碱有很多的优点，如：毒副作用小，安全有效，药用资源来源广等；此外，研究者对苦参碱的抗肿瘤作用进行了较为广泛而深入的研究，结果显示，苦参碱具有广谱抗肿瘤作用，对正常细胞不产生破坏作用，且能升高白细胞数、提高机体免疫功能，这是众多化疗药物所不能及的（Mol Biol Rep.2009,36(4):791-799）。但是它的药理作用广而不强，这在一定程度上又限制了它 的开发、利用，因此，运用现代药物开发的一些理念和手段对苦参碱进行进一步的研究、开发显得十分必要。 

一氧化氮（nitric oxide,NO）作为重要的信使物质或效应分子，参与体内多种生理和病理反应。大量研究表明，体内高浓度的NO可产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，促进巨噬细胞杀死肿瘤细胞（Biochem Soc Trans.2007,35(5):136-138；Oral Oncology,2012,48,475-483）。将NO与已知的抗癌药物相连接（如NO-NSAID），两种化合物同时发挥效应，可得到更好的抗肿瘤效果。例如，NO供体型非甾体抗炎药（NO-NSAIDS）NO-阿司匹林用于治疗结肠直肠癌已进入临床研究。氨基酸是构成蛋白质的基本元件，同时参与细胞内许多重要代谢途径，并且具有重要的生理功能。研究发现，肿瘤细胞内氨基酸转运载体过度表达，导致肿瘤细胞对氨基酸的转运率增加，从而为快速增殖的肿瘤细胞提供大量的氨基酸（Neurosurgery,2008,62,493-503）。因此，氨基酸与活性分子连接之后，可以改变活性分子的性质，更容易被肿瘤细胞摄取，从而增强对肿瘤细胞选择性，提高对肿瘤的生长抑制活性；此外，还可增强药物对膜的透过性，提高药物的水溶性（J.Med.Chem.2008,51,1976-1980），从而增加药物的生物利用度，因而此法被广泛应用于药物的分子设计与合成研究之中。基于此，本发明通过将苦参碱酰胺键水解开环、与相应的卤代烃反应得N-烃基苦参酸烷基酯。酯基水解得到酸通过不同的连接桥与相应的NO供体偶合，设计合成了NO供体型N-烃基苦参酸衍生物（Ⅰ）；酯基还原得到醇，再通过连接桥引入不同的NO供体，设计合成了NO供体型N-烃基苦参醇衍生物（Ⅱ）；通过氨基酸连接桥在N-烃基苦参酸的羧基引入NO供体，设计合成了NO供体型N-烃基苦参酰氨基酸类化合物（Ⅲ）。一方面希望改善化合物的性质，提高其抗肿瘤活性；另一方面希望借助高浓度的NO来增强其抗肿瘤活性，以获得具有协同作用的高活性新型抗肿瘤药物。 

发明内容

本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的NO供体型苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的NO供体型苦参碱衍生物对多种癌细胞增殖具有较强的抑制作用，因此，该类化合物可适用于临床上肿瘤的治疗。 

本发明公开的新化合物是通式I、II、Ⅲ所示的苦参碱衍生物及其药学上可接受的盐： 

通式I中：