[发明专利]一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含波洛沙姆类表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂及其制备方法。该片剂包含盐酸决奈达隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解剂，润滑剂；其中，熔融骨架材料为可药用的聚合物材料；崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种。其制备方法包括如下步骤：先将波洛沙姆与熔融骨架材料熔融制粒，再与盐酸决奈达隆及其它适宜辅料混合制粒，制成片剂。本发明技术方案有效克服了含波洛沙姆类表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂的制备过程中，易粘冲的问题，提高了盐酸决奈达隆的溶出度，操作简单易行，适合大生产。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法，更具体地说，涉及一种含表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸决奈达隆(dronedarone hydrochloride)，化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃盐酸盐，CAS：141625-93-6，是由赛诺菲-安万特公司最新开发的治疗心律失常药物。于2009年被美国FDA及欧洲批准用于阵发性或持续性房颤治疗。

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别是其溶解度在室温下呈现pH依赖性，在pH为3到5的范围内有最大溶解度，约是1-2mg/ml，在pH约6到7下溶解度变得很低，在pH=7下溶解度只有10μg/ml。

正因为其溶解特点，所以在从胃到肠道的过程这一个pH逐渐升高的过程，盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，在较高pH的肠道环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低，导致盐酸决奈达隆胃肠道给药的生物利用率低，因此必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度的方法，以提高其生物利用度。

WO9858643A1公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现制剂中加入波洛沙姆类非离子型表面活性剂，可以使盐酸决奈达隆在pH6-7条件下不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。其工艺采用了先将除润滑剂外的所有成分混合，加热到60℃-65℃，然后进行热成粒操作，再冷却后进行筛分，润滑和压片。因所采用的波洛沙姆类非离子型表面活性剂的熔点较低，该工艺中存在压片容易粘冲的问题。

CN102078307A公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，将盐酸决奈达隆利用固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂，改善了主药的溶解性。使用了溶剂沉淀技术，将药物沉积于惰性载体表面，以增大表面积，从而提高溶出速度，但是工艺过程中采用微粉化和溶剂沉淀技术，较为复杂，且最终会造成溶剂的残留。

CN100560067C提供了一种固体药物组合物，其中含有微粒化的盐酸决奈达隆、表面活性剂和作为助溶剂的亲水性聚合物。但采用微粉化技术，需要专用设备，且微粉后，表面能变大，容易聚集，导致混合难度增加。

CN1091593C提供的工艺有可以在起初的阶段，通过湿法造粒，把除了润滑剂的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，混合在一起制粒，然后把颗粒用纯化水进行润湿、干燥和筛分，进行压片或填充胶囊；也可以在工艺起初阶段把除润滑剂外的所有成分混合，加热到60℃-65℃，然后进行热成粒操作、在冷却后进行筛分，润滑和压片或填充胶囊。但是这两个工艺生产过程中，波洛沙姆都会与冲头或冲杆接触，随生产进行，导致波洛沙姆熔化，从而导致波洛沙姆在压片或胶囊填充过程的粘冲。

发明内容

为解决其溶解度差、生产过程中易粘冲的问题，本发明人进行了大量试验，意外地发现，将熔融骨架材料与波洛沙姆，采用热熔挤出技术，熔融制粒，再与药物混合后制粒压片，不但可以提高药物溶解度，而且解决了制剂生产过程中易粘冲的问题。

本发明的提供一种盐酸决奈达隆片剂。该片剂包含盐酸决奈达隆，熔融骨架材料，波洛沙姆，崩解剂，润滑剂；其质量比为:400:20-400:20-200:10-100:2-10。