[发明专利]一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末及其制备工艺。

背景技术

埃索美拉唑，是奥美拉唑的S构型异构体，通过抑制胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。临床用于胃食管反流性疾病、糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。注射用埃索美拉唑钠于2003年在欧洲获得上市许可，规格为40mg，根据FDA说明书，其处方中包含依地酸二钠，盐酸/氢氧化钠等辅料，在处方中，上述辅料分别起到赋形剂、pH调节剂的作用。

埃索美拉唑作为奥美拉唑的单一对映体，具有两大优势：（1）疗效更好，具有强烈而持久的胃酸抑制作用，24小时内胃液pH大于4的时间百分比为50%，高于奥美拉唑的34%，并且因患者个体差异而导致的疗效不一现象大大减少；（2）副作用小，使用奥美拉唑导致的不良反应发生率大大减少。

但是在药物生产中，需要将埃索美拉唑钠溶解在水中配成溶液，灌装后冻干。而在水溶液中，埃索美拉唑钠会逐渐消旋化，即由S构型变化为R构型，转变速率随时间、温度变化情况见下表

由上表可见，水溶液中R构型异构体比例增加，而R构型异构体的增加会导致疗效的下降及不良反应发生率的提高。本发明经过多次试验，摸索了一种抑制埃索美拉唑钠消旋化的无菌冻干粉末及其制备工艺，可以有效抑制埃索美拉唑钠R构型的增加。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末，所得产品埃索美拉唑钠的光学纯度高，质量稳定，长期放置各项指标均变化较小。

本发明还提供了一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末制备工艺，该工艺可以抑制埃索美拉唑制备过程中R构型的增加，简便易行，适合规模化生产。

本发明技术方案如下：一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末，其特征在于包含活性成分埃索美拉唑钠、稳定剂及pH调节剂。所述稳定剂为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种，优选为磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种。

埃索美拉唑钠与稳定剂的重量比为1:2-10，优选为1:3-6。

所述的pH调节剂为注射剂所能接受的碱，优选为为氢氧化钠、碳酸钠，进一步优选为氢氧化钠。

pH调节剂用来调节冻干前埃索美拉唑钠溶液的pH为9.5-11.8，优选为10.0-11.0。

一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末制备工艺，包含以下步骤：将稳定剂加入到配制总量15%-30%的注射用水中，搅拌溶解，用pH调节剂调节溶液pH至9.5-11.8，优选为10.0-11.0；将活性成分埃索美拉唑钠加入其中，搅拌10-15分钟，加水至配制总量，搅拌溶解得埃索美拉唑钠溶液，该溶液中埃索美拉唑钠的浓度为20-100g/L，优选为30-50g/L。加入针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、冻干即得注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末。

其中针用活性炭的加入量可以但不限定于选择以重量计，为溶液体积的0.05%。

β-环糊精是环糊精中研究较多的，含有7个D-吡喃葡萄糖单元，各D-吡喃葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环，其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状“空穴”结构，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部。药物被β-环糊精包合后，分子嵌入环糊精的“空穴”结构中，能有效地将埃索美拉唑固定在分子内部，保持其S构型的结构，阻止其向R构型的转化。

本发明所用稳定剂羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，水溶性基团羟丙基、磺丁基、葡糖基的引入使上述β-环糊精溶解度显著增加，并且改变了β-环糊精的结构，使活性成分更容易包合进环糊精的空穴结构中，且降低了β-环糊精的溶血性，使其成为更加适合注射剂的辅料。

除稳定作用外，本发明中稳定剂的使用还能起到赋形剂的作用，使得到的产品外形饱满，疏松多孔，易于复溶。

本发明技术方案可以有效抑制生产和临床使用过程中埃索美拉唑的消旋化，保证其疗效和安全性，另外，本发明注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末的长期稳定性显著优于现有技术产品。

本发明技术方案成本低廉，制备方法简单易控，适合大生产。