[发明专利]3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法。

背景技术

许多天然产物和活性化合物都含有3-氨基氧化吲哚、3-羟基氧化吲哚结构，因此制备3-氨基氧化吲哚、3-羟基氧化吲哚衍生物具有重要意义。例如：J.Org.Chem.2012，77，3589-3594指出3-氨基氧化吲哚衍生物AG-041R在体外能刺激软骨细胞增殖和软骨特异性细胞外基质的合成且不改变不改变细胞的分化的特征。世界华人消化杂志2006，14(13)：1262-1266报道AG-041R具有抑制MKN-45细胞的增殖活性。J.Org.Chem.2012，77，3589-3594还报道3-氨基氧化吲哚衍生物SSR-149415能用来治疗焦虑和抑郁症。Curr.Bioact.Compd.2009，5，20报道3-羟基氧化吲哚衍生物Convolutamydines，arundaphine，donaxaridine，maremycins，paratunamide，celogentin K，TMC-95AD，neuroprotectin B，flustraminol A and B，3-hydroxy welwitindolinones and pyrrolidinoindoline-type alkaloid，CPC-1是具有抗氧化、抗癌、抗艾滋病等生物活性的天然化合物。

因此，高效地合成此类化合物便具有十分重要的理论和经济价值。然而，本专利所提供的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物结构特殊，很难通过传统的方法合成此类化合物，目前还没有此类化合物的报道；本专利所提供的3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物是全新化合物，虽然部分3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物虽然可以通过文献Nat.Med.2009，15，750-756衍生得到，但是该方法反应条件苛刻，操作复杂。因此，探索及发展一种成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、后处理简单、操作安全的合成方法就显的十分重要和迫切。

发明内容

本发明提出了3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法。本发明制备方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物可用于药物发现的中间体或其他用途。

本发明提出了具有创新结构的化合物3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚，其结构如式(A)所示，

其中，

R¹包括烷基、H、卤素、甲酸酯；

R²包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基；

R³包括烷基、卤素、甲酸酯、酰基。

本发明提出了一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚的制备方法，以3-重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛或3-重氮氧化吲哚、水和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，将所述苯胺、甲醛水溶液、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，经过一步反应，得到所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚、3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；其中，所述苯胺包括苯胺及取代苯胺；

所述制备方法如反应式(I)所示：

其中，

R¹包括烷基、H、卤素、甲酸酯等；

R²包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基等；

R³包括烷基、卤素、甲酸酯、酰基等。

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：苯胺：甲醛：醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10.0∶0.10。

本发明还提出了具有创新结构的化合物3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其结构如式(B)所示，

其中，

R⁴包括烷基、H、卤素、甲酸酯；

R⁵包括烷基、卤素、苄基、甲酸酯、酰基。

本发明还提出了一种3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法，以3-重氮氧化吲哚、水和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，将所述甲醛水溶液、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下加入所述3-重氮氧化吲哚，经过一步反应，得到所述3-羟基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；