[发明专利]一种阿立哌唑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的阿立哌唑中间体7-（4-溴丁氧基）-3，4-二氢喹诺酮的制备方法。

背景技术

阿立哌唑，也称为7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹啉酮,式（I）所示化合物，被誉为“第三代抗精神病药”或者“多巴胺系统稳定剂”。阿立哌唑与D2、D3、5-HTlA、5-HT2A受体具有高亲和力，阿立哌唑是通过对D2和5-HTlA受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用，

中国专利CN89108934.9首次公开了用如下所示的路线制备阿立哌唑的方法。

其中中间体7-（4-溴丁氧基）-3,4-二氢喹诺酮(即式（III）所示化合物)由3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮（即式（IV）所示化合物）与1,4-二溴丁烷在水中回流制备得到，该方法反应温度高，且在水中反应，容易产生双取代杂质（即式（A）所示化合物）和水解产物（即式（B）所示化合物）,

后来陆续有专利报道这条路线的改进方法，如中国专利申请CN101781246;PCT申请WO2007148191;PCT申请WO2010012121分别报道了由3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮式（即（IV）所示化合物）与1,4-二溴丁烷在碱催化下，在乙醇、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮中回流。这些方法虽然换了溶剂，但还是要在回流温度下进行反应，反应温度高，双取代等杂质含量高，从而影响最终产品的收率和纯度。Asian Journal of Chemistry,23(4),1655-1660;2011报道了在聚乙二醇相转移催化剂存在下，在水和丙酮混合溶剂中在室温下进行反应，但该方法在含水的混合溶剂中反应，水解产物多且溶剂无法回收。

发明内容

术语定义

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15%or N+/-20%值的数字會被明確地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值會被明確地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R=RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%...50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

本发明提供一种改进的阿立哌唑中间体7-（4-溴代丁氧基）-3，4-二氢喹诺酮的制备方法，该中间体其结构如式（III）所示：

本发明所述的制备方法，其包括，在醇类溶剂中，3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷，在碱催化下，在聚乙二醇存在下进行反应。

在一些实施例中，所述的醇类溶剂为C1-C5的醇，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇的一种或几种，在一些实施例中，所述的醇类溶剂是乙醇或异丙醇、或其组合。

在一些实施例中，所述的碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物或碱金属或碱土金属的氢化物或其组合，在一些实施例中，所述的碱为碳酸钾粉末；在一些实施例中，所述碳酸钾粉末的颗粒的累积直径（D90）在300μm以下；在一些实施例中为200μm以下，在一些实施例中为D90为150μm或者150μm以下。相对于1摩尔的3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，所述碳酸钾的量为大约1.0摩尔至大约5.0摩尔，在一些实施例中为大约2.0摩尔。

在一些实施例中，相对于1摩尔的3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，所述1,4-二溴代丁烷的量为大约5.0摩尔至大约18.0摩尔；在一些实施例中为大约7摩尔至大约12摩尔。