[发明专利]厄他培南单钠盐一锅法制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及厄他培南单钠盐的制备技术领域。

背景技术

厄他培南钠为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，化学名称为(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下：

申请号为CN93101472.7实施例12公开了厄他培南的制备方法，该方法，是以化合物1为原料，在四（三苯基膦）钯和10%钯碳催化剂作用下，以四氢呋喃、乙酸乙酯和水的混合溶液为反应溶剂经氢化脱保护反应，反应完毕，过滤，滤液分别用乙酸乙酯和乙醚进行萃取，水层再经浓缩、柱层析纯化、冻干得到厄他培南固体；四（三苯基膦）钯作为催化剂会产生三苯基氧膦，该催化产物很难除去，会一直残留在最终产品中，影响产品质量；并且该工艺后处理需要要到柱层析工艺，不利于工业化生产，其反应方程式如下：

授权公告号为CN1249065C的中国专利公开了一种厄他培南单钠盐一锅法的制备工艺，该制备方法为以碳青霉烯母核和厄他培南侧链为原料经缩合、氢化脱保护制备得到厄他培南单钠盐，该方法后处理为：反应完毕，用活性炭处理反应混合物进行过滤，用含有二苯基磷酸和氢氧化钠溶液的异戊醇萃取滤液，进一步用异戊醇萃取剩余的水溶液，两次萃取都需要使用多级反流离心萃取器，最后析晶得到厄他培南单钠盐，这给工业生产带来了不便且增加了工业生产成本，该制备工艺路线总结如下：

中国药科大学学报2007,38（4），305-310公布了一种由三保护的厄他培南制备厄他培南单钠盐的方法，该方法为三保护的厄他培南在钯碳，碳酸氢钠存在下，以四氢呋喃和水为反应溶剂进行氢化反应，反应完毕后过滤，滤液用二氯甲烷提取，水层除去溶剂后用DiaionCHP-20P树脂纯化，得到厄他培南单钠盐，其反应方程式如下：

虽然该路线避免了采用多级反流离心萃取技术，但是还是需要用到柱层析方法，不利用工业化生产，并且中国专利申请CN102731506A报道该方法产物会大量降解，所得的产品纯度差且重金属超标。

授权公告号为CN100457760C的中国专利公开了一种一锅法制备厄他培南单钠盐的制备工艺，该制备工艺以碳青霉烯母核和厄他培南侧链为原料经缩合、氢化脱保护一锅煮反应制得厄他培南单钠盐混合溶液，滤去钯碳，滤液用活性炭进行处理，该反应后处理萃取溶剂为乙酸乙酯和异戊醇，所得液体向其中加入丙酮和丙醇，过滤，浓缩，所得固体用95%乙醇及醋酸甲酯洗涤，干燥后得到厄他培南单钠盐，具体反应方程式总结如下：

中国专利申请CN102731506A报道该方法产物也会大量降解，所得的产品纯度差且重金属超标。

因此有必要开发一种新的厄他培南单钠盐的制备工艺，使其产品纯度和重金属含量符合工艺生产标准。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种厄他培南单钠盐一锅法制备工艺，该制备工艺包括如下步骤：

i)将式a化合物与式b化合物在有机碱存在进行缩合反应，反应结束，将反应液倒入卤代烷烃类溶剂中，用缓冲溶液进行洗涤，所得有机层浓缩得到双保护厄他培南（式c化合物），

ii)加入四氢呋喃将上述浓缩的双保护厄他培南溶解并冷却至-5～10℃，滴入质量分数0.5%～5%碳酸氢钠溶液，加入钯碳，通入氢气至1.0～2.0MPa并保持温度为-5～20℃；反应完毕后，过滤，滤饼用水淋洗；滤液用醋酸/甲醇调pH至5-6；加入醇类溶剂/二氯甲烷搅拌分层，分得水层中加入A溶剂，分得水层，在0～5℃温度范围内滴入甲醇/正丙醇混合液，加入厄他培南单钠盐晶种，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐。

所述A溶剂为正丁醇，甲酸甲酯，丁酮，甲基异丁基酮和异戊醇中的一种或两种以上的混合物。

步骤i)中所述有机碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂二环（DBN）、二异丙基乙胺、二异丙基胺、二甲胺、三乙胺、四甲基胍或其中两种或多种的混合物；

式a化合物与所述有机碱的摩尔用量比为1：（0.5～5）；优选为1：（1～2）；

式a化合物与式b化合物的摩尔用量比为1：（0.5～1.5）。