[发明专利]一种制备α-熊果苷的方法

说明书

发明领域

本发明属于化学化工方法领域，具体地，涉及一种制备α-熊果苷的方法，即本发明以2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖作为糖基给体，与对苯二酚及其衍生物进行糖苷化反应合成了α-熊果苷。

背景技术

熊果苷，亦称熊果素，是一种具有生物活性的天然产物，最初被应用于药物中，发现其具有利尿、抗炎抗菌、镇咳、平喘、祛痰等作用。此外，熊果苷是一种酪氨酸酶的竞争抑制剂，通过竞争多巴的结合位点阻断多巴及多巴醌的合成，熊果苷能有效抑制黑色素形成过程中关键酶酪氨酸酶的活性，因而具有美白作用，目前已成为国际上流行的新型美白添加剂。熊果苷有两种差向异构体，即α-熊果苷和β-熊果苷。研究表明，α-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度和安全性大大优于β-熊果苷，这使得α-熊果苷成为更加理想的美白产品添加剂。不过，与生产工艺比较成熟的β-熊果苷相比，目前α-熊果苷的合成方法主要通过生物发酵合成，合成收率较低，生产成本高。而α-熊果苷化学合成方法的报道还相对较少，如早期报道的利用五-O-乙酰基-β-D-葡萄糖做糖基供体与对苯二酚在ZnCl₂催化、120℃-130℃条件下反应得到α-熊果苷，其产率仅为12%(见Yakugaku Zasshi.1952,72,13-16.)；2006年报道了2,3,4,6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体与对苯二酚在Lewis酸催化下得到了α-熊果苷和β-熊果苷，其中α/β=5:1（见Carbohydrate Research.2006,341,1945-1947.）。1,2-顺式糖苷键结构的形成以及酚的弱亲核性是α-熊果苷的合成过程中的两大难题，而邻位效应、溶剂效应、反应温度、空间位阻同样会影响反应的选择性。现有制备α-熊果苷的化学合成方法得到的均为α-熊果苷和β-熊果苷的混合物，因此，开发一种新型的、高选择性的纯α-熊果苷的制备方法，在工业生产和方法学上都有重要意义。

发明内容

针对现有制备α-熊果苷方法的不足之处，本发明的目的在于提供一种制备α-熊果苷的方法，应用该方法可以实现在简便、温和的条件下获得高选择性的α-熊果苷产品。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：

一种制备α-熊果苷的方法，包含下列步骤：

（1）将四丁基碘化铵、碱、对苯二酚或对苯二酚衍生物溶解于有机溶剂中，并加入分子筛；

（2）在惰性气体气氛下，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖溶液加入到上述反应液中；

（3）将上述反应液保持在一定温度下搅拌至原料反应完全；

（4）将上述反应液过滤、水洗并浓缩后重新用溶剂溶解，加入酸、碱或氢化脱去保护基；

（5）将上述反应液pH值调至中性后浓缩，加入低极性有机溶剂沉淀析出产品，过滤收集粗品；

（6）将得到的粗品溶解在溶剂中，重结晶、过滤、洗涤并干燥后得到α-熊果苷产品。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（1）的对苯二酚衍生物为对4-苄氧基苯酚、4-甲酰氧基苯酚、4-乙酰氧基苯酚、4-丙酰氧基苯酚、4-异丙酰氧基苯酚、4-丁酰氧基苯酚、4-异丁酰氧基苯酚、4-特戊酰氧基苯酚、4-苯甲酰氧基苯酚、4-三甲基硅氧基苯酚、4-三乙基硅氧基苯酚、4-三异丙基硅氧基苯酚、4-叔丁基二甲基硅氧基苯酚、4-叔丁基二苯基硅氧基苯酚。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（1）的碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-四甲基乙二胺、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,4,6-三叔丁基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、异喹啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、氧化钙。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（2）的2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖与四正丁基碘化铵比例为1:（0-10）；2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖与碱的比例为1:（0.2-8）；2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖与对苯二酚或其衍生物的比例为1:（0.2-8）。