[发明专利]一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1，化合物（1）和N,N-二异丙基乙胺（2）反应得到化合物（3），

其中，R₁、R₂各自独立的代表氨基保护；R₃代表羧基保护基；

步骤2，化合物（3）在氨基脱保护试剂存在下氨基脱保护得到化合物（4），

步骤3，化合物（4）与下式酰氯衍生物缩合得到化合物（5），

步骤4，化合物（5）通过常规的脱甲基化、盐酸化和结晶化得到盐酸阿考替胺三水合物。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤1中，所述氨基保护基选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；

所述羧基保护基选自：C₁-C₄的烷基、苄基、取代苄基、二苯甲基酯类等。

步骤2中，所述氨基脱保护试剂选自：水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、溴化氢、三氟乙酸、饱和盐酸甲醇或乙醇或氯仿或乙酸乙酯溶液、Bu₄N⁺F^-、哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU、Pd(PPh₃)₄、四丁基氟化胺、四乙基氟化胺、四甲基氟化胺、硼氢化钠、H₂/1%～30%Pd-C、H₂/PdCl₂、Pd/HCOOH、1%～30%Pd-C/HCOOH、1%～30%Pd-C/HCOONH₄、1%～30%Pd-C/NH₂NH₂、Na/NH₃。

3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，

步骤1中，所述氨基保护基选自：邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基；

所述羧基保护基选自：C₁-C₄的烷基、苄基、取代苄基、二苯甲基酯类等。

步骤2中，所述氨基脱保护试剂选自：水合肼、三乙胺、哌啶、乙醇胺、环己胺。

4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，

步骤1中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：C₁-C₆脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C₁-C₆脂肪烃和C₁-C₆脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度为室温～150℃；反应时间为0.5～48小时；

步骤2中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：C₁-C₆脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C₁-C₆脂肪烃和C₁-C₆脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度为-30℃～150℃；反应时间为0.5～48小时；

步骤3中，所述缩合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：C₁-C₆脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C₁-C₆脂肪烃和C₁-C₆脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度控制在室温-150℃，反应时间为1h-24h。