[发明专利]一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明专利涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种治疗或预防功能性消化不良药物盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺Acotiamide hydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐，通常使用其三水合物形式，盐酸阿考替胺三水合物结构如下：

盐酸阿考替胺三水合物是日本Zeria Pharmaceutical公司和Astellas共同开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂类促胃动力药物，即治疗功能性消化不良药物，是全球批准的第一个专门用于治疗FD的药物，2013年6月在日本首次上市，商品名为Acofide。功能性消化不良（Functional dyspepsia,FD）是指一组常见的症状包括上腹饱胀、早饱、烧灼感、嗳气、恶心呕吐以及难以描述的上腹部不适感等，且无确切的器质性疾病。因为缺乏器质性疾病基础，功能性消化不良给患者带来的危害集中表现在上消化道症状引发的不适以及可能对生活质量的影响。部分患者因为功能性消化不良症状致进食减少、消化吸收效率降低，导致不同程度的营养不良（包括营养成分不全面）。随着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐渐增加，成为消化内科最常见的症伙候群之一。如此高的患病率，为功能性消化不良治疗药物提供了巨大的市场。

目前已报道的合成方法较少，主要分为四种方法，分别介绍如下：

方法1，参考CN1084739C，合成路线如下所示。该专利的不足之处在于：（1)使用氯化亚砜和二氯乙烷毒性大、对环境有破坏性物质；（2）脱甲基化收率较低（文献报道为64.6%-86%）。该专利实例中报道第一步和第二步总收率为84.6%，第三步反应和重结晶后总收率为61%，总收率为51.6%。

方法2，专利CN1063442C中报道的制备方法A（第25页）报道（未参考实例1和6提及其通用方法）。专利CN102030654B（第3页）中提及：第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，选择性差。

具体合成实例如下所示：

方法3专利CN1063442C中提及的制备方法B（未保护制备方法，第25页），其中两步反应的收率均非常低。阿考替胺的制备方法参考的以上实例（实例38），具体制备阿考替胺的收率文中未提及，但如果采用以上方法起始物料的伯氨基会发生副反应。具体合成实例如下所示：

方法4专利CN101006040B中报道方法。第一步脱甲基化还可以使用四氯化钛和三氯化铝；第二步反应可还可以使用苯酚/氯化亚砜。合成路线中收率和纯度均较高(总收率为73%)。

以上方法中合成方法3专利CN1063442C中报道的方法虽不适用于阿考替胺的合成，但可以在此基础上进行改进。

本专利公开了一种不同于已报道盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。该发明与现有技术对比：虽然总收率略低，但合成路线简单、产品纯度高、总成本低，因此总体上优于现有技术，适合工业化生产

发明内容

本发明的目的在于公开了一种新颖的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。

本发明的另一个目的在于公开了盐酸阿考替胺三水合物制备过程中使用到的中间体化合物（3）（N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑衍生物）和（4）（N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑）的制备方法和在制备-盐酸阿考替胺三水合物中的应用。

本发明的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，化学反应式如下：

本发明的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，包括以下步骤，

步骤1，化合物（1）和N,N-二异丙基乙胺（2）反应得到化合物（3），

其中，R₁、R₂各自独立的代表氨基保护；R₃代表羧基保护基；

步骤2，化合物（3）在氨基脱保护试剂存在下氨基脱保护得到化合物（4），

步骤3，化合物（4）与下式酰氯衍生物缩合得到化合物（5），

步骤4，化合物（5）通过常规的脱甲基化、盐酸化和结晶化得到盐酸阿考替胺三水合物。