[发明专利]一种硝呋太尔的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种硝呋太尔的合成方法。

背景技术

硝呋太尔（Nifuratel）,其化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，分子式为C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量为285.28，化学结构式如下：

硝呋太尔是硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用。其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体，对念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病有良好的治疗效果。

目前，根据文献报道，硝呋太尔的合成方法主要有以下两种：

方法一：参见比利时专利Belg pat.635608(1963),CA61:16069c，和合成路线为：

方法二：参见法国专利Fr.M4544(1966);CA66:59221_a，其合成路线如下：

上述两种方法并无本质的不同，都是以环氧氯丙烷为起始原料，仅仅是在制备3-甲硫基-2-羟基-丙基肼时，反应次序略有不同；但是上述合成方法均是在甲醇-甲醇钠的碱性环境中进行的，而在工业化规模的生产中，由于使用了金属钠，会带来爆炸的危险性。另外上述合成方法反应率和收率都较低，产品杂质多、纯度低。

发明内容

本发明的目的在于提出一种收率高、杂质少的硝呋太尔的合成方法。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一种硝呋太尔的合成方法，包括：

（1）在相转移催化剂的存在下，使环氧氯丙烷与甲硫醇钠发生取代反应，得环氧丙甲硫醚；

（2）在95～98℃下，使步骤（1）所得环氧丙甲硫醚与水合肼进行肼解反应，得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；

（3）在甲醇钠的存在下，使步骤（2）所得3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯加热反应，得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；

（4）避光条件下，使步骤（3）所得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛发生缩合反应，得硝呋太尔。

上述硝呋太尔的合成方法中，作为优选，步骤（1）中，所述相转移催化剂为聚乙二醇或季铵盐，优选为四正丁基溴化铵；

更优选地，环氧氯丙烷与四正丁基溴化铵的投料摩尔比为1：0.05～0.06，优选为0.055。

作为优选，步骤（1）中，环氧氯丙烷与甲硫醇钠的投料摩尔比为1:6～8、优选为1:6.5～7.5、更优选为1:7。

作为优选，步骤（1）中，所述反应在有机溶剂、优选为二氯甲烷中进行；

优选地，所述反应温度为15～25℃、优选为18～23℃、更优选为20℃；

优选地，所述反应时间为1-3h、优选为2h；

优选地，步骤（1）还包括反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集馏分以得纯化的环氧丙甲硫醚的步骤；进一步优选地，所述收集馏分为收集bp2050～55℃的馏分。

作为优选，步骤（2）中，所述环氧丙甲硫醚与水合肼的摩尔比为1：（0.8～1.2）、优选为1：（1～1.1）、更优选为1:1.05；

优选地，步骤（2）还包括反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集馏分得纯化的3-甲硫基-2-羟基-丙基肼的步骤；进一步优选地，所述减压蒸馏为先浓缩至粘稠，再在-0.095～-0.1MPa真空度下蒸馏。

作为优选，步骤（3）中，所述甲醇钠以甲醇钠的甲醇溶液的形式提供；

优选地，所述3-甲硫基-2-羟基-丙基肼与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯的摩尔比为1:（1:05～1.15）、优选为1:1.1。

作为优选，步骤（3）所述加热的温度范围为50～150℃；优选地，当甲醇钠以甲醇钠的甲醇溶液提供时，所述加热为加热回流。