[发明专利]苯丁酸氮芥衍生物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类苯丁酸氮芥衍生物及其药学上可接受的盐、制备方法、制剂及作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

目前，靶向治疗已成为癌症治疗的重要方向，多采用一药一靶点的治疗模式，如用于治疗晚期大肠癌作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的依立替康(Irinotecan，CPT-11）和用于治疗卵巢癌和乳腺癌作用于细胞内微管的紫杉醇(Taxol)等。但是，肿瘤异于一般疾病，它的生长和存活不仅依赖于一种受体或一种信号通路的传导，这就使得单纯作用于一个靶点的策略并不能彻底杀死肿瘤细胞，并容易产生抗药性。于是，多种药物联合用药成为癌症临床治疗的主要手段，虽然在一定程度上能达到预期的治疗效果，但由于多种药物彼此间容易发生相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使没有相互作用，这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用，为此，药物研究者借鉴多种药物联合用药的原理，采用药效团拼合的方法，将两种或两种以上的药效团拼合成一个分子，使这个分子本身或其代谢产物作用于两个或更多的靶点，从而产生协同作用以提高疗效。因此，设计与合成作用于两个或多个靶点的抗癌药物，不仅可以提高治疗效果，而且有可能避免多种药物联合用药而导致的药物相互作用等副作用，从而降低毒副作用。

喜树碱（20(s)-camptothecin，式1-1）及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是一类重要的DNA拓扑异构酶I(Top I)抑制剂，它们能够与Top I-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-Top I-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替康（Topotecan，式1-4）和伊立替康（Irinotrcan，式1-5）被美国食品与药物管理局（FDA）批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康具有明显的缺点，包括在体内半衰期短、毒副作用大和治疗效果有限等。目前，有多个喜树碱衍生物处于临床研究阶段。

1.20(S)-camptothecin,R=R₁=R₂=H

2.10-hydroxycamptothecin,R=OH,R₁=H

3.7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,R=OH,R₁=H,R₂=CH₃H₂-

4.topotecan,R=OH,R₁=(CH₃)₂NCH₂-,R₂=H

5.irinotecan,R₁=H,R₂=Et,

式1.喜树碱及其衍生物、拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化学结构。

氮芥类化合物（包括氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥）是用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂，是一高度活泼的化合物。氮芥类化合物进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团（如蛋白质的羧基、氨基、巯基、核酸的氨基和羟基、磷酸根）结合，进行烷基化作用。氮芥类化合物最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。

发明内容

本发明的目的在于提供一类苯丁酸氮芥衍生物，具有式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化学结构，是4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸与喜树碱或喜树碱衍生物分子通过酯键结合的新的化合物：

其中：R是H或C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基，优选H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂，更优选H或CH₂CH₃。

本发明的另一目的在于提供所述苯丁酸氮芥衍生物化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的合成方法。