[发明专利]一种头孢噻呋中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用原料药化学品的合成方法，具体是指一种头孢噻呋中间体头孢呋酸的制备方法。

背景技术

7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸即头孢呋酸是合成第三代头孢菌素类抗生素头孢噻呋的重要中间体。头孢噻呋具有广谱杀菌作用，对革兰氏阳性、阴性菌包括产内酰胺酶菌株均有效。头孢噻呋多是采用头孢呋酸和AE-活性酯在有机碱作用下缩合的方法合成，反应结束后需要对其采取进一步的精制。头孢呋酸的纯度直接影响着头孢噻呋的质量，在合成头孢噻呋的过程中是关键一步。

头孢呋酸化学结构式：

美国专利5387679（1995年2月7日公开）公开了一种反应方法，其中7-氨基头孢烷酸在三氟化硼与碳酸二烷基酯的复合物的存在条件下进行缩合，中国专利CN01142350.1（2003年6月18日公开）是其的延伸，表述了在碳酸二甲酯和三氟化硼的络合物条件下的缩合。底物呋喃-2-甲硫糠酸化学性质属于硫醇类，应用这种方法缺点是反应产物杂质较多，不易纯化。

中国专利CN102234289A（2011年11月9日公开）公开了一种制备方法，其中7-氨基头孢烷酸在三氟化硼乙酸乙酯络合物的催化下与呋喃-2-甲硫羟酸反应，经酸碱纯化处理得到中间体。这种方法优点是目标产物纯度高，但是中间体要经过酸碱处理，操作繁琐，周期长，在生产应用难度大，生产成本高。

中国专利CN1639169A（2005年7月13日公开）公开了一种制备方法，7-氨基头孢烷酸在醚合三氟化硼的催化下与呋喃基-2-羰基硫醇反应，经碱处理得到中间体。此方法是优点是目标产物收率高，但是使用醚合三氟化硼及三氟化硼气体催化，在工业生产上操作难度大，且具有一定的危险性，对操作人员的安全性要求高。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的头孢呋酸制备方法，该改进方法收率高，纯度高，成本低，易操作，易于工业化推广。

本发明采用以下技术方案实现：

所述头孢呋酸的化学合成和纯化方法，其特征包括以下步骤：

A、将溶剂加入反应瓶中，加入硫氢化钠，搅拌至完全溶解，冷却至0～10℃，滴加糠酰氯，搅拌反应2～3h，加入盐酸调pH值至1～1.5，加入有机溶剂萃取，洗涤并分液萃取有机相，干燥得到呋喃-2-甲硫糠酸的溶液备用；

B、将步骤A制备的呋喃-2-甲硫糠酸溶液加入到反应瓶中，加入适量络合剂并冷却至-10～10℃，向其中滴加三氟化硼复合物溶液，1～2小时滴加完，分批加入7-氨基头孢烷酸，缓慢升温至40-50℃，反应2～3小时，加入活性炭脱色半小时，抽滤，滤液降温至15℃以下，加水，搅拌下加浓氨水，调pH值至3.5～4.0，抽滤，固体用水漂洗，再用反应溶剂漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。

2、步骤A所加入的硫氢化钠，加入量为糠酰氯的2～4倍。

3、步骤A所述的溶剂为水，加入量为糠酰氯的4～6倍。

4、步骤A所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、苯、氯仿中的一种。加入量为糠酰氯的5～7倍。

5、步骤B所述的络合物包括乙二胺四丙酸、环己烷四乙酸、二乙胺四乙酸。

6、步骤B所述的三氟化硼复合物是三氟化硼乙酸络合物、三氟化硼单乙胺络合物、三氟化硼哌啶络合物的一种，加入量为7-氨基头孢烷酸的2～4倍。

本发明按照下面路线制备头孢呋酸：

本发明的目的和成果：

本发明希望提供一种改进的、易操作的、工业放大上可行的方法来制备头孢噻呋的中间体。

本发明的成果是优化了操作参数，降低了生产成本，并且以较低的成本和易操作性给出了产率和纯度很高的中间体产品，以使其便于工业化生产。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，可以详细解释本发明，但是并不应该理解为对本发明的限制。实施例1呋喃-2-甲硫糠酸的制备

将水（2000mL）加入反应瓶中，加入硫氢化钠（615.0g），搅拌至完全溶解，冷却至5℃，滴加糠酰氯（250.0g），搅拌反应2h，加入盐酸调pH值至1.0，加入乙酸乙酯萃取，分液取有机相。加入无水硫酸镁干燥。抽滤得到黄色的乙酸乙酯溶液，备用。

实施例2呋喃-2-甲硫糠酸的制备