[发明专利]用于标记无载体[*I]MIBG的药盒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于放射性药物及核医学技术领域，具体涉及一种用于标记无载体[^*I]MIBG的药盒及其制备方法。 

背景技术

间碘苄胍（MIBG）属于胍乙啶的类似物，可在肾上腺髓质中浓集，是降甲肾上腺素神经递质（NE）的一种同系物，借助于NE，可以被富含交感神经的细胞所吸收，是一种在诊断和治疗心肌异常及神经内分泌瘤方面非常宝贵的载体。现有技术中广泛使用以放射性碘如¹³¹I标记的MIBG进行显像和神经内分泌瘤的诊断和治疗。 

现在国内外临床上用的[^*I]MIBG多数是通过^*I与MIBG用同位素交换的方法制得的，如加热熔融法、(NH₄)₂SO₄相交换碘化技术、Cu(Ⅱ)催化¹³¹I–MIBG的交换反应和亚铜催化法，并制备冻干药盒供临床使用。由于该制剂以MIBG为标记前体，因其无放射性，运输和使用方便，易于临床推广，避免了放射性物质在运输、储存中对环境的污染风险，降低了放射性药物的质量风险，减少同位素的衰变，降低了成本，因此使用MIBG为标记前体的药盒通过同位素交换的方法制备[^*I]MIBG有发展前途。 

但是，上述制剂的标记前体MIBG药盒也存在诸多不足，由于用同位素交换技术制备的^*I-MIBG标记率比较低，如¹³¹I-MIBG的一般标记率仅为50%-60%，因此制成的[^*I]MIBG还需要进行复杂繁琐的后处理步骤，通过阴离子树脂柱层析或用无机分离剂AgO₂来吸附游离的放射性碘，对制剂人员和设备条件等要求较高，因此一般医院并不具备相应的制备条件，从而制约了^*I-MIBG的临床使用；另外，采用标记前体MIBG药盒用同位素交换技术制备的^*I-MIBG中，含有大量未标记的MIBG载体，然而大量临床试验证实，未标记的MIBG载体含量越低，[^*I]MIBG会更有效且副作用更 小，因此由于其标记率较低，该标记前体MIBG不适合于制作药盒之用。 

为了提高[^*I]MIBG的药效和降低可能的副作用，对于不含有或含有较低量的未标记的MIBG载体的[^*I]MIBG称之为无载体[^*I]MIBG，所述的无载体[^*I]MIBG因标记率高，且药效高而副作用小而被广泛的研究及使用。Hunter课题组报道了在合成树脂上键合锡基团的方法制备无载体[^*I]MIBG（其合成路线见图6所示），该方法制得的无载体[^*I]MIBG简单过滤即可分离，而且无多余杂质，但是合成树脂的方法和检测比较复杂，不适用于常规实验室的制备，因此其[^*I]MIBG标记前体也不适合于制作药盒之用。 

现有技术中还报道了以间位三甲基硅基苄胍为前体合成无载体[^*I]MIBG的方法，但该方法合成步骤繁多，得到的无载体[^*I]MIBG不稳定，而且在室温条件下分解较快，使得药物中依然含有大量的未标记的MIBG载体，使得制备得到的无载体[^*I]MIBG药效降低且副作用大增，同时溶液中游离的¹³¹I随着时间延长而增加，而¹³¹I具有较大的毒性，使得[^*I]MIBG不便于运输、贮存和使用。又如专利文献US2011040119A1中公开了一种以N,N-二叔丁氧羰基，3-三丁基锡基苄胍为前体合成无载体[^*I]MIBG的方法，该方法在3-三丁基锡基苄胍前体中引入了BOC保护基团，虽然标记率较高，但是已标记的[^*I]MIBG中带入了杂质，不利于[^*I]MIBG的使用。因此上述的[^*I]MIBG标记前体同样不适合于制作药盒之用。 

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中制备的[^*I]MIBG标记率低、杂质多和不稳定，进而提供一种用于制备具有标记率高、杂质少和稳定的[^*I]MIBG的药盒及其制备方法。