[发明专利]一种(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的外消旋化方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷转化为外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法。

背景技术

莫西沙星（Moxifloxacin）是德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药，商品名为“拜复乐”，是一种手性药物。该药具有超广的抗菌谱，它不仅保留了抗革兰氏需氧菌的高活性，又对厌氧菌、支原体、衣原体等有非常强的抗菌活性，特别是对大肠杆菌、金色链霉菌等对抗生素有耐药性的菌株表现出很强的活性。在临床上，莫西沙星用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染（如：慢性支气管炎的急性发作、急性窦炎、社区获得性肺炎）、皮肤和软组织感染，并被称为“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。

莫西沙星侧链的工艺路线以2，3-二羧基吡啶为原料，先与苄胺反应得到酰亚胺（III）。将（III）中的吡啶单元进行催化加氢得到由（II）和（IV）组成的外消旋体。该外消旋体经酰亚胺还原、手性拆分、催化加氢脱苄基得到光学纯的莫西沙星侧链（V）。

从上述合成工艺可知，吡啶环催化加氢所得一半产物——(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）成为该合成路线的废弃物。该化合物具有莫西沙星侧链所需的骨架，因此，如何利用(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷成为莫西沙星侧链合成中急需解决的重要问题。

根据(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的结构，我们只要将其氧化脱氢便可消去两个手性中心而得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（I），将该产物进行催化氢化即可得到外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。将该外消旋产物用专利的方法（US6566523）进行手性拆分即可将50%的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]（II）壬烷转变为莫西沙星侧链合成所需的光学纯的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（IV），而手性拆分所得的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）可再次经“氧化脱氢”和“催化氢化”而得以利用，反应方程式如下：

目前，已有一些专利报道了将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）氧化脱氢的方法。例如专利DE1157001，EP61982,US4051140中，报道了以金属（如：铂、钯、铜、铁、钒）为催化剂，以氧气为氧化剂，在高温（120-500℃），高压下对(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）进行催化脱氢氧化。这些方法的条件非常剧烈，副反应多，产率低，而且操作复杂，对装置的要求很高，很难得到广泛的应用。专利CN101429199中报道了用MnO₂为氧化剂，在加热条件下（60-110℃）实现了(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）氧化脱氢，然后用Pd/C或PtO₂为催化剂进行催化氢化实现(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]的外消旋化。该法方法需要使用大大过量的MnO₂（MnO₂与原料的摩尔比为高达15:1），大量MnO₂的使用使该方法的原子经济性不够理想，不利于“三废”控制，容易对环境造成污染，而且还可能对该产物或后续产物造成重金属污染。另一方面，反应还需要在加热回流下进行，工艺所需的能耗较高。因此，发展一些无金属参与，原子经济性好的，反应条件温和的方法来实现(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）的氧化脱氢并将其转化成(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（IV）对于降低莫西沙星侧链的合成成本具有非常重要的意义。

发明内容