[发明专利]一种合成盐酸他喷他多的方法

权利要求书

1.一种合成盐酸他喷他多的方法，包括如下反应路线：

其中：

步骤b是使式Ⅲ所示的(S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮与乙基磷酸酯或乙基三苯基溴化磷或乙基三苯基氯化磷在碱的作用下反应，得到式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨；

步骤c是使式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多；其特征在于：

步骤a是使式Ⅳ所示的间位取代的苯丙酮与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐在L-脯氨酸或L-酒石酸的催化诱导下反应，直接得到式Ⅲ所示的(S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮；

式中的R₁为卤素、-OH、-OR₄、-NH₂中的一种，所述的R₄选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、烯丙基、炔丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、苄氧基甲基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氯苄基、甲酰基、甲氧基酰基、乙酰基、乙氧基酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、环丙基甲酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、异己酰基、正庚酰基、异庚酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基中的一种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应路线：

其中的：

R为H、4-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,6-二甲氧基、2,6-二甲基、2-硝基、4-硝基、2-氯、4-氯、2,4-二氯、2,6-二氯中的一种；步骤a、步骤b和步骤c的内容同权利要求1中所述。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应路线：

其中的：

步骤a和步骤b的内容同权利要求1中所述；

步骤c1是使式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨与联硼酸频那醇酯先反应生成硼酸酯化合物，再在高硼酸钠的氧化下生成式Ⅰ’所示的酚羟基化合物；

步骤c2是使式Ⅰ’所示的酚羟基化合物在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤c1包括如下操作：将式Ⅱ所示卤代物溶于适宜的溶剂中，然后加入联硼酸频那醇酯、催化剂和碱，加热反应；当检测反应结束，再加入相当于原溶剂1/4的水和高硼酸钠，室温搅拌至反应结束；调节反应体系中的pH值至9～10。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述适宜的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种；所述的催化剂为钯催化剂；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠中的至少一种；所述的高硼酸钠选自一水高硼酸钠、三水高硼酸钠或四水高硼酸钠。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应路线：

其中的：

步骤a和步骤b的内容同权利要求1中所述；

步骤c3是使式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨在过渡金属催化下加氢还原反应，生成式Ⅰ”所示的氨基化合物；

步骤c4是使式Ⅰ”所示的氨基化合物在亚硝酸钠存在下先重氮化，然后再水解得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a所用溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的至少一种。