[发明专利]一种合成盐酸他喷他多的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成盐酸他喷他多的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸他喷他多（Tapentadol Hydrochloride）的化学名称是(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，其化学结构式如下：

盐酸他喷他多是由德国Grunenthal公司研发的一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物。它于2008年首次上市，用于缓解中度及重度急性疼痛。它具有阿片μ受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用机制。

根据相关文献报道，盐酸他喷他多的合成路线目前主要有以下几种：

路线1（见欧洲专利文献EP0693475）：

该路线是以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和间溴苯甲醚为起始原料，经格氏反应得到4个手性异构体，需经手性柱分离得到所要的单一构型的中间体，再经氯化亚砜氯代、硼氢化锌还原、脱甲基、成盐得到单一构型的盐酸他喷他多，合成步骤较长，操作较繁琐，收率低，尤其是手性异构体的分离需要用手性柱，难以实现工业化生产。

路线2（见国际专利文献WO2008016047、中国专利文献CN101495445及欧洲专利文献EP2046724）：

该路线使用间甲氧基苯丙酮为起始原料，利用二甲胺盐酸盐与甲醛的Mannich反应，得到消旋的3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮中间体，再利用手性拆分剂拆分得到所要的S-3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮中间体，再经过格氏反应、消除、催化加氢、蛋氨酸脱除甲基等几步得到最终产物他喷他多。虽然该路线可以大大提高所要的异构体的比例，但仍然存在路线较长、成本高、容易产生很多意想不到的副产物和产生很多废弃物等缺陷问题，也难以工业化应用。

路线3（见中国专利文献CN102002065A）：

该路线使用R-脯氨酸诱导间位取代苯甲醛与丙醛的不对称Aldol缩合，一步得到2个手性中心，将羟基磺酰化后格氏反应取代，最后脱除保护基得到所要产物。虽然该路线短，可以一步形成两个手性中心，但原料较难以获得，且格式反应要求高，也不利于工业化。

路线4（见国际专利文献WO2011/080736A1）：

该路线使用间甲氧基苯丙酮与烷基磷酸脂为原料，使用Horner-Wadsworth-Emmons反应，仅用四步反应就合成得到目标产物。虽然该路线合成方法较新颖，路线短，但实施过程要求较苛刻，使用贵金属催化、无水无氧、超低温、柱层析分离等操作，也不可能用于大规模工业化生产。

路线5（见国际专利文献WO2011/080756A1）：

该路线使用间甲氧基苯甲醛与氰基乙酸乙酯为起始原料，通过Knoevenagel反应生成2-氰基-3-间甲氧基苯基丙烯酸乙酯，再使用乙基格氏试剂加成、甲基化、脱羧、氰基还原、氨基双甲基化、脱酚甲醚、手性拆分等7步反应得到最终产物。该路线较长，还原氰基使用的硼烷二甲硫醚毒性大且易燃，反应操作繁琐，不宜用于大量生产。

路线6（见中国专利文献CN102557851）：

该路线以间位取代的苯丙酮还原，得到的仲醇用卤素取代，然后直接用甲基丙二酸二乙酯亲核取代，产物水解脱羧得到2-甲基-3-苯基戊酸，再经过成酰胺、还原、保护基脱除及手性拆分得到最终产物。虽然该路线操作简单，原料成本低廉，但合成路线长，生产过程会产生较多废弃物，也不适合工业化生产要求。

路线7（见中国专利文献CN102617501A）：

或

该路线以肉桂酸或者2-戊烯酸为起始原料，先与手性胺形成酰胺后，再进行手性诱导的不对称Macheal加成，上乙基或间位取代的苯，再在羰基α-位上甲基后，脱掉手性胺基，换成二甲胺，脱掉酚羟基保护后，得到他喷他多。虽然此路线原料便宜易得，但操作繁琐。

路线8（见中国专利文献CN102936205）：

该路线是以1-(二甲氨基)-2-甲基-3-戊酮被还原后，进行羟基卤代，再将所得卤代物与间甲氧基硼试剂、硅试剂或锡试剂在镍催化下进行偶联反应，然后脱甲基得到消旋的他喷他多，最后手性拆分得到光学活性的最终产物。该路线成本很高，尤其锡试剂有较强毒性，且拆分在最后一步进行，产生较多废弃物，存在环保污染问题，因此也不宜工业化应用。