[发明专利]一种2-氨基-5-硫代苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-5-硫代苯甲酸的制备方法，属于精细化工产品的制备技术领域。

背景技术

2-氨基5-硫代苯甲酸类化合物，广泛应用于生物，医药及农药中间体等的合成生产，例如用于检测巯基含量的Ellman's 试剂的合成，制备具有药物活性的砜类化合物（J. Med. Chem.1995, 38, 3547-3557），硫醚取代的苯并吡唑酮类化合物（J. Med. Chem.1991, 34, 2209-2218； WO2008044688  (A1)；J. Med. Chem. 2004, 47, 6730-6739），含硫吩嗪活性化合物（J. Antibio. 1995, 48, 1081-1085），具有抑制血清素转运活性的硫醚类氨基苄醇（J. Med. Chem. 2008,51, 271–281），及若干磺胺类药物的制备。并且含有该结构的化合物具有良好的生物活性（Tetrahedron2003, 59, 2893–2897），例如，T-细胞激酶抑制剂（Bioorg. Med. Chem. Lett.2006, 16, 3706-3712），抗疟活性（J. Med. Chem.1974, 17, 682-684）等。因此，如何使用较短的步骤实现该化合物的批量生产，具有十分重要的意义。

而目前文献报道的该类化合物的合成方法，最短的步骤均需要经过两步，第一步是硫醇或者硫酚在碱性条件、强极性有机溶剂中与2-硝基-5-氯苯甲酸进行的亲核取代反应，第二步是硝基到氨基的还原，通常使用的是酸性条件下的铁粉还原。例如文献（J. Med. Chem.1991, 34, 2209-2218）使用N,N-二甲基乙酰胺（DMA）为反应溶剂，碱性条件下硫酚与2-硝基-5-氯苯甲酸的亲核取代，之后在盐酸存在下铁粉将硝基还原成氨基；专利（WO2009127822 (A2)）报道的使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，碱性条件下硫酚与2-硝基-5-氯苯甲酸的亲核取代，三氯化铁存在下铁粉将硝基还原成氨基。两类方法中亲核取代后的2-硝基-5-硫代苯甲酸必须经过分离纯化才能进行第二步还原反应。而且由于两步反应所需要的反应环境完全相反无法匹配，所以这些方法也无法将两步反应合并来减少操作步骤，提高反应收率。此外，对于其它硝基还原成氨基的方法，例如钯碳/氢气还原（ACS Catal.2011, 1, 657-664）,硼氢化钠还原（Chem. Lett.1995, 8, 725-726），二氯化锡（Tetrahedron2008, 64, 9060-9072; Synlett2007, 9, 1431-1435.）或者水合肼还原（JP5058974 (B2)），也均需要将前一步的硝基反应产物进行提纯后再进行反应，否则对反应收率影响很大，甚至无法得到相应的氨基苯甲酸类产物，因此不适于工业化生产。

基于上述理由，目前急需一种简单实用，步骤短，收率高，后处理简便的2-氨基-5-硫代苯甲酸的合成方法。

发明内容

为了克服上述不足，本发明旨在提供一种成本低，收率高，步骤短，后处理简单的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制备方法，解决了合成方法步骤长，效率低，后处理过程多的问题。

本发明提供的一种2-氨基-5-硫代苯甲酸的制备方法，其特征在于：是由2-硝基-5-卤代苯甲酸为原料与含硫试剂在碱性水溶液中首先发生亲核取代反应，2-硝基-5-卤代苯甲酸与含硫试剂的摩尔比为1:1~4；然后加入硝基还原剂发生还原反应，在同一容器中通过两步转化制备而成。

所述含硫试剂为硫化钠，硫化钾，烷基硫醇，半胱氨酸，烯丙基硫醇，炔丙基硫醇或硫酚中的任一种；所述硝基还原剂为硫化钠。

所述硫化钠优选九水合硫化钠。

进一步地，所述2-氨基-5-硫代苯甲酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：