[发明专利]用于实体瘤的化学栓塞治疗的组合物

说明书

本申请是申请日为2004年2月12日，申请号为200480004062.4，发明名称为“用于实体瘤的化学栓塞治疗的组合物”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及含有聚合栓塞物质和一种结合到该聚合物基质中的治疗剂的组合物。这种组合物用于栓塞肿瘤和向肿瘤释放细胞毒剂。

栓塞治疗是介入医学中一个正在发展的领域，但是通常它要依赖导管经动脉到达指定位置，从而释放出一种试剂以阻塞特定的血管。这种治疗已经被用于阻断诸如肝细胞肿瘤的某些血管过多的肿瘤的血液供应，而且近来正成为子宫纤维瘤治疗的一个普遍选择。

临床应用的栓塞物质具有一定的范围，需要能够经导管释放到栓塞部位，从而被释放到血流中并将其阻断。这可以通过应用小的粒子或小球从物理上阻断血管实现，或者在液体栓塞剂情况下，需要某种相变或反应使流动性物质固化并在血管内形成铸型物(cast)。

最普遍的基于微粒的栓塞剂是已经应用了数十年的聚乙烯醇(PVA)泡沫粒子(如埃弗伦)。最近，已经出现了这种物质的微粒而不是薄片形式，因此不需要在释放前由外科医师制成颗粒状。

在WO-A-0168720中叙述了基于PVA的栓塞治疗组合物。先将PVA衍生化形成具有丙烯酸侧链基团的大单体。然后任选在共聚单体存在下使这些丙烯酸基团聚合，形成遇水可膨胀但不溶于水的聚合物基质。聚合反应可以在原位发生，藉此PVA在被释放入血管到达栓塞部位后具有了水不溶性。另外，聚合也可在释放前进行，通常形成微球并在以在水性媒介中的悬浮液形式释放。

在WO-A-0168720中，建议可以在栓塞组合物中加入生物活性剂，使活性剂可以从所形成的水凝胶中释放。一类活性剂是化学治疗剂。化学治疗剂的实例有顺铂、阿霉素和丝裂霉素。该文献给出了关于将活性剂结合到栓塞组合物中的方法的一些一般性的指导。如果组合物是一种原位固化的液体，只需将活性剂和液体混合。如果该制品是预先形成的，则建议可通过“包封”或者通过涂到表面上来结合活性剂。还没有将治疗剂结合到任何类型的组合物中成功的例子。

用醛交联剂如戊二醛使聚甲基丙烯酸羟乙酯、经水解的聚甲基丙烯酸甲酯和PVA交联形成的水凝胶物质的微球也已经用作栓塞剂。甲基丙烯酸羟乙酯可与共聚单体如含有酸性基团的共聚单体共聚。例如，甲基丙烯酸羟乙酯和约1－2摩尔％丙烯酸通过0.3-1.0摩尔％乙二醇二甲基丙烯酸酯交联后形成的交联共聚物，其平衡水分含量范围在55－60％(重量)之间，并已以隐形眼镜形式使用多年。

市场上的一种栓塞产品由Biosphere公司出售，该产品含有带有胶原蛋白涂层的三丙烯酰明胶(trisacrylgelatin)微球。胶原蛋白在生理pH下总体上带有正电荷。在Ball,D.S.et al.,J.Vasc.Interv.Radiol.(2003),14,83-88中,Biosphere公司证明，当微球体与常与栓塞组合物同时给予的一系列药物混合时，微球的机械特性并没有受到不利的影响。对阿霉素、顺铂和米托蒽醌进行了专门的测试。

阿霉素和其他蒽环类已经结合到许多以聚合物基质为基础的释放系统中，例如聚丙交酯类或聚乙交酯类微球以及交联纤维蛋白原和白蛋白微球。Juni,K.等人(Chem.Pharm.Bull.(1985),33(1),313-318)描述了将阿霉素结合到聚乳酸微球中以及使该组合物动脉内释放至狗的肝脏。该组合物栓塞了肝脏的外周动脉。这些类型的微球比较坚硬，不易存储和释放。已经将阿霉素共价连接到交联聚乙烯醇表面并且检测了它的细胞毒特性(Wingard，L B et al.Cancer Research(1985)45(8)3529-3536)。由于药物被共价结合到聚合物上，在释放之前必须从表面上切下，因此在生理条件下可能无法释放。

Jones，C.等人(Brit.J.Cancer(1989)59(5))描述了将阿霉素结合到离子交换微球上及用该组合物对大鼠肿瘤模型进行化学栓塞治疗。

本发明的一种新的适用于栓塞的组合物包含具有一种遇水可膨胀但不溶于水的聚合物基质和一种吸收在该基质中的水溶性治疗剂的粒子，其特征在于：该聚合物在pH6－8范围内总体带有负电荷，当粒子在水中膨胀达到平衡时，其粒子大小在40－1500μm之间，治疗剂为带有至少一个氨基的蒽环类化合物。