[发明专利]一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸司维拉姆片剂制备工艺。

背景技术

高磷血症是终末期肾脏疾病（ESRD）患者中最常见的病症，并且80％的透析病人患有此症。该症除引起骨骼方面的疾病外，还会造成心血管系统的损害、软组织钙化和次发性副甲状腺功能亢进及各种可能出现的并发症，有50％的患者因此而死亡。

人体内85％的磷存在于骨骼中，其余分布在骨骼肌的膜与组织结构、皮肤、神经组织与器官中。14%的磷脂细胞，核酸，蛋白磷酸化成细胞膜，作为信号传导，并在能量代谢中发挥重要作用。其余1%存在于细胞外液，主要是甲状旁腺激素（PTH）和活性维生素D，在小肠，肾，骨骼肌中，人体正常血清磷浓度为3～4.5mg/dL。人体摄入的百分之七左右的磷被肠道吸收，存在某些器官和骨骼中，之后磷随尿液排泄，磷在肾器官保持平衡中地位非常重要，随着肾功能的逐渐下降、终末期肾脏疾病（ESRD）患者的血磷排泄逐渐减少，常常出现高磷血症（血清磷值浓度大于4.5mg/dL）。研究表明，在ESRD患者中，持续的高磷血症及钙磷乘积升高与患者的病死率呈正相关。所以控制高磷血症对改善ESRD患者生活质量和预后有重要意义。

目前，治疗高磷血症的方法主要有控制饮食中磷的摄入、血液透析和口服磷结合剂。盐酸司维拉姆为交联多聚烯丙基胺，不含有钙，铝，镁金属离子。胺基质子化而带正电荷（NH₃⁺)和阴离子磷酸离子（H₂PO₄^-，HPO₄^2-，PO₄^3-）通过离子交换和氢键相互结合。这种药物是不溶于水和有机溶剂，不被吸收并随粪便排泄。

盐酸司维拉姆的化学名称为：聚（烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟丙烷）盐酸盐，其中（a）和（b）代表伯胺组；（c）代表交联胺组；（n）的代表部分质子胺；（m）代表延长聚合物链数。

盐酸司维拉姆为多聚盐酸丙烯胺，具高度亲水性，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷与胆汁酸，由于其为高分子聚合，在胃肠道不被吸收而随粪便排泄,因而全身副作用很少；体外实验pH7时司维拉姆与磷发生高效结合，在体内盐酸司维拉姆与磷的结合主要发生在近端小肠；胃酸抑制剂不降低磷结合效率；在16例健康男性自愿者采用14C标记的盐酸司维拉姆体内研究中显示无全身吸收。除了影响血磷水平，体内、外动物实验已证明盐酸司维拉姆与胆汁酸结合，与胆汁酸结合的离子交换树脂是一种行之有效的降低血液中胆固醇的方法。由于司维拉姆与胆汁酸结合，它可能会干扰正常的脂肪吸收，从而可减少脂溶性维生素如维生素A，D和K的吸收。在临床试验中，总胆固醇及低密度脂蛋白平均值下降了15-31％。2周后才观察到这种效应。甘油三酯，高密度脂蛋白胆固醇和白蛋白没有发生变化。对大鼠和狗进行了用放射性元素标记的司维拉姆单剂量和重复剂量的药代动力学研究。无论是全身放射自显影或对血液，尿液，胆汁和组织样本的液体闪烁计数都可以发现大量的放射性物质。因此，有人得出结论认为司维拉姆不被胃肠道吸收。体外研究结果表明，在模拟胃液（pH值1.2+胃蛋白酶）和胃肠道内容物的影响下司维拉姆没有明显的降解。

钙和磷在人体内保持精密的平衡，它们都在肾脏、骨骼和内分泌系统的严格控制下，依据人体的需要来吸收、排除与流动；而骨骼扮演一个巨大又可交换的钙磷贮藏处，也是矿物质的提供和缓冲处。据报道，尿毒症患者钙磷的平衡已受到严重破坏和影响，因为饮食中的磷无法避免，肾衰竭病患体内的磷酸盐又不能有效排除，使得血中磷酸盐过多时(高磷血症)会导致多种并发症，包括次发性副甲状腺机能亢进症、肾性骨病变、软组织钙化等，因此这些患者需要磷结合剂加以治疗。现今市面上所使用的磷结合剂内，铝氢氧化物是一个较强的磷结合药物，不过这类药物会导致如骨病变、贫血和脑神经病变等严重的副作用，因此含钙的磷结合剂，在近十年来成为主流的磷结合剂；但钙摄取过量会增加血管钙化和心血管疾病风险。盐酸司维拉姆是一种不含任何金属的聚分子化合物，吸附肠胃道中的磷酸，其结合物由粪便排出体外，无全身性吸收，安全性高。

现有的盐酸司维拉姆是通过常规方法制成片剂的，使用了较多量的辅料，由于盐酸司维拉姆临床治疗剂量较大，因此其制剂的规格也相应较大，比如其片剂规格为800mg/片或400mg/片，在如此大规格的片剂中添加辅料的量必然会受到较大的限制，否则会造成片剂重量和体积太大而使得病人在服用片剂时出现困难。

发明内容