[发明专利]二芳基硫醚胺类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及二芳基硫醚胺类化合物的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式I所示的1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的制备方法，其包括式V化合物与式IV化合物经环合、缩合或上氨基保护基，再进一步缩合等步骤而得到目标化合物。与其他方法相比，本发明具有工艺重现性好、操作简单；同时还具有收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种纯度高且适合工业化生产的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的制备方法。

背景技术

1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪类化合物为二芳基硫醚胺类物质。2013年9月，由FDA批准的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐是一种新的化学类抗抑郁药物，其主要用于治疗抑郁症和焦虑症。该产品由Lundbeck和Takeda共同研发，在专利CN102617513A中，具体保护了该化合物的制备方法，其保护的重点如下所示：

上述保护的整体思路基本可归纳为下述两种：

该专利从溶剂、碱以及所使用的钯源等诸多因素对上述路线进行了保护；同时采用专利的合成方法，会导致反应过程中其它偶联杂质产生，给后续纯化带来困难。因此，开发一条能够解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备高纯度二芳基硫醚胺类化合物即1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪衍生物的方法。

本发明所述的方法是通过下列技术方案实现的：

一种如式I所示的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪衍生物的制备方法，

所述方法包括下列步骤：

1）将式V化合物与式IV化合物反应，经环合，加碱性物质游离后，经缩合或上氨基保护基后，得式III化合物；

2）将式III化合物与式II化合物经缩合得到式I化合物；

其中：

X表示常见的酸的阴离子；

X₁为卤素；

X₂和X₃独立地表示卤素，或者其它易离去基团；

R选自氢、氨基保护基团、CH₂C(=O)OEt或甲基；

任选的，当R为氨基保护基时，还包括脱去氨基保护基的步骤。

优选的，在步骤1）中，式V化合物在碱A存在下与式IV化合物在有机溶剂A中环合；在步骤2）中，在60℃-130℃的温度下，在有机溶剂B、碱B和催化剂存在下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。

优选的，步骤1）中所述碱A选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸钠；

步骤1）的反应温度控制在20℃-190℃，优选80℃-130℃；

所述有机溶剂A选自乙醇、甲醇、丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或二氧六环，优选乙醇或丁醇；

X₁为Cl或Br；