[发明专利]寡核苷酸螯合物的用途

说明书

本申请为申请号为201180035946.6，发明名称为“寡核苷酸螯合物”，申请日为2011年8月18日的PCT申请PCT/CA2011/000956进入中国国家阶段申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及寡核苷酸螯合物、其组合物和将寡核苷酸(ON)配制为螯合物的方法以及这些ON螯合物对施用ON的用途。

背景技术

盐是由酸和碱的相互作用(中和)产生的离子化合物。盐由阳离子和阴离子组成，所述阳离子和阴离子相互作用以便保持电中性状态。阴离子可以是无机的(例如Cl^-)或有机的例如乙酸根(CH₃COO^-)。由于在含水环境中阴离子和阳离子对呈解离状态，含溶解的盐(电解质)的水溶液能够导电。寡核苷酸是聚阴离子并且之前已被认为仅表现为盐，其中其阳离子相对物以解离状态存在于溶液中。

对人患者施用ON通常伴随着与存在的核苷酸序列无关的一些广泛的副作用。这些包括血液的抗凝(凝血酶原时间或PTT时间的提高)(Kandmimlla等,1998,Bioorgan.Med.Chem.Let.,8:2103；Sheeban等,Blood,1998,92:1617；Nicklin等,1197，Nucleosides&Nucleotides，16:1145；Kwoh，2008，Antisense Drug Tech.第2版,第374页)和皮下施用时的注射部位反应或ISR(硬化、炎症、触痛和疼痛)(Webb等,1997,Lancet,349:9059；Schrieber等,2001,Gastroenterol.,120:1339；Seawell等,2002,J.Pharmacol.Exp.Therap.,303:1334；Kwoh,2008,Antisense Drug Tech.第2版,第383页；Raal等,2010,Lancet,375:998)。抗凝作用被认为是由与凝血级联反应的蛋白质的非序列特异性相互作用介导的。因为ON已经显示出具有免疫刺激特性(通过Toll样受体或TLR-介导的细胞因子诱导)，ISR通常归因于对皮下(SC)注射时需要以小体积(通常为1cc)施用高浓度ON，这被认为在注射部位导致局部炎症。

近年来随着基于核酸的治疗的出现，在临床研发中基于ON的化合物的增长数量也得到增加。历史上大多数ON给药方案已采用必须经胃肠道外给予的一周多次剂量或一周单次剂量，因为ON的口服生物利用度差。因为ON的静脉输注通常由反应性(发热、寒战、虚弱)进行剂量和速率限制并且将是慢性剂量方案中的逻辑需求，最近ON的临床应用已使用皮下(SC)施用途径。这引起最小的全身给药副作用但通常伴随着不同严重程度的注射部位反应(如上所述)，这也限制了通过这种施用途径可实现的给药。

因此，提供IV或SC途径施用过程中将减轻反应性的ON制剂将是有用和可取的。此外，虽然认为施用ON的抗凝作用是最小的，但其对消除ON的副作用以为人和非人受试者提供更大的范围的安全性同样是有用的。

因此，需要提供一种改善的ON制剂。

发明内容

根据目前的描述，现在提供一种包含由多价阳离子连接的两个或更多个寡核苷酸的寡核苷酸螯合物。

进一步提供用于皮下施用的寡核苷酸制剂，该寡核苷酸制剂包含如本文所述的寡核苷酸螯合物。

还公开了一种包含本文所述的寡核苷酸螯合物或寡核苷酸制剂以及载体的药物组合物。

进一步公开了一种减少与对受试者施用寡核苷酸相关的肝或肾功能障碍的方法，所述方法包括如下步骤：对受试者施用作为如本文所述的螯合物的寡核苷酸、如本文所公开的寡核苷酸制剂或如本文所公开的药物组合物。

本文公开了通过施用作为钙螯合物或其他适当的ON金属螯合物的ON、本文所述的寡核苷酸制剂或本文所述的药物组合物来阻抑、抑制或减少由ON引起的血液抗凝的方法。

本文还公开了通过制备作为钙螯合物或其他适当的ON金属螯合物的ON、本文所述的寡核苷酸制剂或本文所述的药物组合物来改善通过IV输注施用的任何ON的耐受性的方法。

本文公开了用于阻抑或减少施用作为钙螯合物或其他适当的ON金属螯合物的ON、本文所述的寡核苷酸制剂或本文所述的药物组合物时的注射部位反应的方法。特别地，通过皮下施用所述ON。

本文公开了通过提供作为钙螯合物或其他适当的ON金属螯合物的ON、本文所述的寡核苷酸制剂或本文所述的药物组合物来阻抑金属与通过任何途径施用的任何ON螯合的方法。