[发明专利]积雪草酸盐及其制备方法和用途有效
申请号: | 201410046879.3 | 申请日: | 2014-02-10 |
公开(公告)号: | CN104829678B | 公开(公告)日: | 2017-01-11 |
发明(设计)人: | 黄晓玲;刘英;张瑱;刘珉宇;蔡立;金立玲;年四昀;肖璘;邓轶方;刘晓慧;王国平;刘全海;吴彤 | 申请(专利权)人: | 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院 |
主分类号: | C07J63/00 | 分类号: | C07J63/00;A61K31/56;A61P11/00;A61P1/16;A61P1/18;A61P9/00;A61P17/02;A61P17/16;A61K8/63;A61Q19/08 |
代理公司: | 上海弼兴律师事务所31283 | 代理人: | 朱水平,沈利 |
地址: | 200040 上*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 积雪 草酸盐 及其 制备 方法 用途 | ||
技术领域
本发明属于生物技术领域,具体涉及积雪草酸盐及其制备方法和用途。
背景技术
积雪草酸(2α,3β,23,三羟基脲-12-烯-28-酸),又称亚细亚酸,最早由邦德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到,它的药理作用十分广泛,常用来治疗烧伤或慢性溃疡,肺结核或麻风病造成的皮肤变形,还对心血管疾病及肝中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示,积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、抗菌、抗肿瘤和抗氧化等功效。
虽然在积雪草酸分子结构中有4个亲水基团(3个醇羟基,1个羧基),但它的可湿性比较差,几乎不溶于水,其理化特性要求在配置适用于局部使用的制剂、尤其是亲水性制剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。另外,皮肤吸收主要是以经表皮的方式(在细胞内和通过细胞)进行,并且主要通过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来控制。因此,除了配置方面的问题外,积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也仍然未能得到解决。
积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大,这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要的意义。
目前已经有专利报道的积雪草酸盐有美国专利US.3366669中公布的积雪草酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的烷基氨基链烷醇盐和二烷基氨基链烷醇盐。中国专利CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、赖氨酸、氢氧化苄基三甲基胺和氢氧化四甲基胺等盐,中国专利200980108867.6,201110069862.6和201110164382.8中还公布了积雪草酸氨丁三醇盐等。但是,这些盐都存在一个弊端,即水溶性均很差,难以提高生物利用度,因此对化妆品和药品的开发没有帮助。
发明内容
因此,本发明所要解决的技术问题是针对现有的积雪草酸盐溶解度差,生物利用度极低、透皮吸收差,难以用于化妆品和药品的开发等问题,而提供一种积雪草酸胆碱盐及其制备方法和用途,以及一种积雪草酸葡糖胺盐及其制备方法和用途。
为解决上述技术问题,本发明采取的技术方案之一为:一种积雪草酸胆碱盐,其结构式如式I所示:
为解决上述技术问题,本发明采取的技术方案之二为:一种积雪草酸胆碱盐的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:在有机溶剂中,将积雪草酸与胆碱进行如下所示的中和反应即得。
其中,所述的中和反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。本发明特别优选下列方法和条件:在所述的中和反应中,所述的积雪草酸的摩尔浓度较佳地为0.5~5mol/L,更佳地为0.5~2mol/L,优选地为1mol/L;所述胆碱的摩尔浓度较佳地为0.5~5mol/L,更佳地为0.5~2mol/L,优选地为1mol/L。
在所述的中和反应中,所述积雪草酸与胆碱的摩尔比较佳地为2:1~1:2,更佳地为1.5:1~1:1.5,优选地为1:1。
其中所述有机溶剂为本领域常规的有机溶剂,较佳地为醇类溶剂,更佳地为乙醇、甲醇或异丙醇,最佳地为乙醇或异丙醇,最优选无水乙醇。
其中所述中和反应的温度为本领域常规的反应温度,所述反应温度较佳地为60℃~70℃,更佳地为60℃~65℃,优选地为60℃。
所述中和反应的反应时间一般以积雪草酸消失时为反应终点,所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控,所述中和反应的反应时间较佳地为0.5~2小时,更佳地为1~1.5小时,优选地为1小时。
较佳地,其中所述中和反应的同时还可以对反应液进行搅拌,所述搅拌为本领域常规的搅拌方法,所述搅拌的速度较佳地为50~100rpm,更佳地为50~80rpm,优选地为60rpm。
所述制备方法较佳地还包括在中和反应完成后将所得积雪草酸胆碱盐纯化的步骤,该步骤为本领域通常使用的方法,较佳地包括蒸发除去反应体系中的溶剂,并将所得产物干燥。所述的干燥的方法为本领域常规干燥方法,较佳地为减压干燥或真空干燥,优选地为真空干燥。
为解决上述技术问题,本发明采取的技术方案之三为:所述的积雪草酸胆碱盐在制备预防或治疗纤维化的药物中的用途。
其中所述的纤维化为本领域普通的纤维化,纤维化(fibrosis)是一种发生于多种器官的疾病,主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多,实质细胞减少,持续进展可致器官结构破坏和功能减退,乃至衰竭,严重威胁人类健康和生命。本发明所述纤维化较佳地包括肺纤维化、肝纤维化、胰腺纤维化和心肌纤维化等,更佳地为肺纤维化。
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