[发明专利]一种2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种新型异硫脲盐的制备方法，具体的讲是以硫脲为硫源的2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐的合成方法。 

背景技术

异硫脲是硫脲的烯醇式异构体，在碱性介质中不能稳定存在，分解生成硫醇或二硫化合物，因此异硫脲都是以盐的形式分离纯化的。通过进一步化学反应异硫脲盐可转化成含硫杂环化合物，同时异硫脲盐本身也是一类具有重要生理功能的有机小分子化合物（WO 2007/062222 A2）。因此异硫脲盐化合物在生物医药、精细化工等领域具有重要的应用前景。 

异硫脲盐的合成主要有两条路线：路线之一为硫脲与商品化的卤代烃反应生成异硫脲盐，此方法需要卤代烃和硫脲为反应原料。产物2-苄基-异硫脲盐中的阴离子来源于起始原料卤代烃中的卤素。通过此反应路线不能直接得到2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐。其合成路线如下所示： 

如果没有商品化的卤代烃，通过硼氢化钠还原商品化的醛得醇，然后二氯亚砜作用下将醇转换成氯代烃，进一步与硫脲反应得异硫脲盐，此方法需要商品化醛为起始原料。产物2-苄基-异硫脲盐中的阴离子为氯原子。通过此反应路线也不能直接得到2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐。其合成路线如下所示：

苯并噻唑环是一类具有重要生理功能药物的药效基团。有文献报道三氟乙酸（TFA）促进的环化/脱硫上烷基串联方法构建苯并噻唑环(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6686-6690和 Org. Lett. 2007, 9, 3687-3689)，此法中的硫上烷基保护基不能回收利用，反应的原子经济性差。其合成路线如下所示：

根据反应机理，此苯并噻唑环成环反应中将产生一个烷基正离子。因此我们设计用硫脲去捕捉烷基正离子，从而成功开发出一种全新的、经济的2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐的制备方法，其中2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐中的阴离子来源于成环反应所使用的三氟乙酸。此方法的反应原料为硫取代酰胺和硫脲。通过一个反应，不仅能得到噻唑类化合物，同时也能得到2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐化合物。通过优化2-苄基-异硫脲类化合物生产路线，成功的实现了2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐化合物的合成。又由于能通过一锅法合成两个化合物，降低2-苄基-异硫脲类化合物的生产成本，提高了生产的经济效益。其合成路线如下所示：

发明内容

本发明的目的为了解决酸性催化下苯并噻唑环的成环过程中硫上烷基保护基不能回收利用而导致的原子经济性差的技术问题，而提供一种全新的、原子经济的2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐的制备方法。 

本发明的技术方案 

一种2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐的制备方法，即以2-硫基苯酰胺和硫脲为原料，在三氟乙酸（以下简称TFA）存在下，密闭加热至90-110℃的条件下反应5-120min,即得2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐。

上述的一种2-苄基-异硫脲三氟乙酸盐的制备方法，其合成路线具体如下所示： 

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即首先，以二甲亚砜（以下简称DMF）为溶剂，在碱作用下邻氟硝基苯1与取代的苄硫醇2进行亲核取代反应得化合物3；

所述的碱为碳酸钾（K₂CO₃）、碳酸铯（Cs₂CO₃）或乙醇钠（NaOEt）；

所述的取代的苄硫醇2中的R₂为4-甲氧基、2-甲氧基、2.4.6-三甲氧基或3,4,5-三甲氧基；

然后，以甲醇为溶剂，化合物3经含二个结晶水的二氯化锡和硼氢化钠共同作用得苯胺类似物4；

然后，以二氯甲烷为溶剂，吡啶做碱，苯胺类似物4与酰氯进行反应得N-取代的酰胺中间体5；

所述的酰氯中的R₁为乙二酰单乙酯基，1,4-苯并二恶烷基，3-苯骈氧基，3-（6-甲氧基）-苯骈氧基，3-（6-甲氧基）-苯骈氧基，（4-甲基）-苯基，3-（6-氟基）-苯骈氧基，3-（6-氯）-苯骈氧基，（4-甲基）-苯基，（4-氟）-苯基，（4-氯）-苯基，（2--甲氧基）-苯基，（2-甲基）-苯基，（2-氟）-苯基，（2-氯）-苯基，苯基，（3--甲氧基）-苯基，（3-甲基）-苯基，（3-氟）-苯基或（3-氯）-苯基；