[发明专利]草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法

说明书

本发明涉及草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法。具体而言，本发明涉及如式（I）所示的抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰（即(S)‑(+)‑1‑[3‑(二甲氨基)丙基]‑1‑(4‑氟苯基)‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑5‑甲腈草酸盐）的相关物质及其制备方法，其合成通过将化合物（II）（即(S)‑(+)‑1‑[3‑(二甲氨基)丙基]‑1‑(4‑氟苯基)‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑5‑甲腈）经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标化合物。该方法首次通过化学合成得到化合物（I），可以高效、快速分离得到目标化合物。

技术领域

本发明涉及4-二甲氨基-1-{1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基}-1-丁酮及其制备方法，该化合物为草酸艾司西酞普兰的相关物质。

背景技术

草酸艾司西酞普兰（Escitalopram oxalate，结构如下）最早由丹麦灵北制药公司（H.Lundbeck A/S）和美国Forest Laboratories开发。2002年8月由美国FDA批准上市。草酸艾司西酞普兰为外消旋西酞普兰的右旋对映体，其作用机制被认为是增进中枢神经系统5-羟色胺（5-HT）能的作用，抑制5-羟色胺的再摄取，是第二代抗抑郁药，临床用于抑郁症的治疗，其在改善“抑郁情绪”和“工作兴趣”方面的作用尤其突出。

在草酸艾司西酞普兰的合成工艺中，苯环上的氰基可能与格氏试剂反应生成相关物质，但是由于反应程度及自身结构稳定性的局限，其又很难通过大量降解、分离得到。而文献中又未见该化合物的合成报道。故我们对该化合物的合成方法进行了研究，找到了一条较方便的合成路线。合成的该相关物质可用于草酸艾司西酞普兰的质量研究，有助于提高药品质量，降低用药风险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如式（I）所示的草酸艾司西酞普兰相关物质4-二甲氨基-1-{1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基}-1-丁酮及其制备方法。

所述化合物I的制备方法由化合物（II）(S)-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈经水解、酰化、缩合、还原、加成、氧化后得到目标产物，

优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：

1）水解：将化合物（II）、碱及水加入反应瓶中，回流反应，监测反应完毕，加入乙酸乙酯提取，水层用2M盐酸调pH至5-6，浓缩，析晶，滤液浓缩得化合物（III）；

2）酰化：将化合物（III）、氯化亚砜加入反应瓶中，反应完毕后，将反应液浓缩，甲苯带干得化合物（IV）；

3）缩合：将化合物（IV）溶于有机溶剂中，低温加入吗啉与有机碱，升温反应，反应完毕后，淬灭，提取，浓缩得化合物（V）；

4）还原；将化合物（V）溶于有机溶剂中，控温加入还原剂，反应完毕后，淬灭，提取，浓缩后柱层析得化合物（VI）；

5）加成：将化合物（VI）溶于有机溶剂中，加入(3-(二甲氨基)丙基)氯化镁，反应完毕后，淬灭，过滤，浓缩后柱层析得化合物（VII）；

6）氧化：将化合物（VII）溶于有机溶剂中，加入氧化剂，反应完毕后，过滤，浓缩后柱层析得化合物（I）。

优选的，所述步骤1）中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，更优选氢氧化钠。

优选的，所述步骤3）中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，更优选四氢呋喃。

优选的，所述步骤3）中的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，更优选三乙胺。