[发明专利]甲基聚乙二醇2000-b-聚D,L-乳酸1000-1500嵌段共聚物载多烯紫杉醇纳米胶束制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及包载难溶性抗肿瘤药物多烯紫杉醇的甲基聚乙二醇₂₀₀₀-b-聚D,L-乳酸_1000～1500胶束制剂及其制备方法和用途。

背景技术

多烯紫杉醇(docetaxel，商品名等)是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，最初从欧洲浆果紫杉(Taxus baccata)针叶中提取的无活性化合物再经半合成得到。它通过与小管蛋白结合，使肿瘤细胞停止在有丝分裂期而死亡，有效抑制肿瘤细胞的复制。临床研究表明，多烯紫杉醇可单独或与其它抗肿瘤药物合用治疗非小细胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等癌症。由于多烯紫杉醇水溶性差，现有注射剂多采用Tween-80作溶剂，同时配有含13%乙醇的溶媒，临用前稀释，并且肿瘤靶向性不高。

Tween-80具有溶血性，且粘性大，因此市售制剂注射后容易引起较严重的过敏反应，刺激性反应大，中重度过敏发生率高达25.9%，75mg/m²和100mg/m²剂量使用时，中度以上过敏发生率分别为31%和41.3%，注射部位反应率也高达13.3%。故临床使用多烯紫杉醇时需要作防过敏反应处理。另外，临床使用多烯紫杉醇也颇为繁琐，输液过程中需严密观察输液部位有无渗漏，如有渗漏必须立即更换注射部位，并行局部封闭。同时，用药期间需常规心电监护，密切观察呼吸、心率、血压变化，高度警惕过敏反应的发生，做好严重过敏反应的医护抢救准备。目前，降低多烯紫杉醇制剂毒副作用、提高治疗效果，是人们广泛关注的技术难点，也是一个世界性技术难点。

聚合物胶束研究是药剂学纳米体系研究的重要领域之一，近年来发展迅速。由于聚合物胶束具有临界胶束浓度较低、增溶空间较大、热力学稳定性较好的优点，加之利用聚合物疏水嵌段的不同性质，可采用化学、物理以及静电作用等多种方法包裹药物，使聚合物胶束在药物载体领域具有广泛的应用前景。聚乳酸(PLA)是可生物降解材料，其最终代谢产物为二氧化碳和水，中间代谢产物乳酸也是体内正常代谢产物，不会在体内蓄积。聚乙二醇(PEG)为常用的亲水性嵌段，作为一种聚醚类高分子物质，PEG具有良好的亲水性和生物相容性。然而，现有技术中没有任何文献教导将疏水性的PLA和PEG两者键合在一起所合成的、既有亲水性链段又有疏水性链段的高分子嵌段聚合物可作为用于多烯紫杉醇的胶束的载体。

评价聚合物胶束系统的参数有粒径、载药量和稳定性等参数。世界上已报道包载多烯紫杉醇的胶束，其载药量一般为5%左右，几乎没有超过10%者，且对于冻干制剂稳定性研究也较少论述，大大限制了多烯紫杉醇胶束在临床方面的真正应用。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺陷，提供一种包载难溶性抗肿瘤药物多烯紫杉醇的甲基聚乙二醇₂₀₀₀-b-聚D,L-乳酸_1000～1500（mPEG₂₀₀₀-b-PDLLA_1000～1500）胶束制剂。所述胶束制剂包含抗肿瘤药物多烯紫杉醇、两亲性嵌段共聚物甲基聚乙二醇₂₀₀₀-b-聚D,L-乳酸_1000～1500、以及任选的药学上可接受的冻干保护剂。

本发明中，胶束载体材料选用mPEG₂₀₀₀-b-PDLLA_1000～1500作为载体材料。本发明同时提供了mPEG₂₀₀₀-b-PDLLA_1000～1500的优选合成方法，所述方法为：将mPEG₂₀₀₀减压除水后，加入0.5%（w/w）辛酸亚锡，在110℃下搅拌0.5小时，然后加入D,L-丙交酯，在N₂保护和130℃加热条件下，反应5小时，静置室温后，用二氯甲烷溶解，然后滴入在-20℃下冰冻2小时以上的乙醚中，将析出的产物过滤，室温减压干燥，后处理工作（以二氯甲烷溶解后滴入冰冻乙醚中）重复2次即可得产物。PDLLA嵌段分子量通过¹H-NMR测定为1000～1500。载体材料优选mPEG₂₀₀₀-b-PDLLA₁₃₀₀嵌段聚合物。