[发明专利]一种4-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，更具体的说是涉及一种4-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法。

背景技术

4-氯乙酰乙酸乙酯是一种无色至淡黄色透明液体，主要用于医药领域，尤其是奥拉西坦的关键中间体，具有广阔的市场前景。

经过查找相关资料和对比分析，目前国内外合成4-氯乙酰乙酸乙酯的工艺路线主要有两条，分别如下：

1：氯乙酸乙酯法以苯作为溶剂，在氯化汞存在下两分子氯乙酸乙酯进行缩合一步得到4-氯乙酰乙酸乙酯，但是只在国外的专利文献（Fr1438387）中有报道，同时该路线的转化率虽然较高（70%-85%），但是该路线中使用到剧毒化合物氯化汞以及苯，在安全环保及生产成本上较高，仅适合实验室小规模合成，不适合工业化生产。

                氯乙酸乙酯法反应方程式

2：双乙烯酮法以双乙烯酮为起始原料，经过氯化和酯化两步合成4-氯乙酰乙酸乙酯，其原料均廉价易得而成为主流的生产方法，目前已经实现工业化（如CN201210257429.X和CN201310321570.6），但是其也有本身固有的缺点就是产品收率偏低，只有75%-88%，造成成本偏高，而造成收率低的原因就是反应过程中会生成一定量的2-氯乙酰乙酸乙酯（5%左右），而2-氯乙酰乙酸乙酯的沸点和反应产品4-氯乙酰乙酸乙酯相差很少（在减压条件下约为2-3^oC），因此在精馏纯化时通常要反复蒸馏，造成产品的大量分解，最终导致收率偏低。

 

   

双乙烯酮法反应方程式。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种4-氯乙酰乙酸乙酯的制备方法，克服已有技术普遍存在的因为副产物2-氯乙酰乙酸乙酯导致的收率低、生产成本偏高等问题

技术方案为：以双乙烯酮为起始原料，经过氯化和酯化两步合成4-氯乙酰乙酸乙酯粗品，然后经过精馏得到成品，其特征在于，在所述氯化步骤中加入稳定剂无水硫酸铜，其加入量为双乙烯酮质量的0.02-1%。

上述方案进一步包括：

所述的4-氯乙酰乙酸乙酯粗品中副产物2-氯乙酰乙酸乙酯的生成量控制在0.3-0.5%。

所述的氯化步骤为：向反应釜中加入双乙烯酮84g、二氯甲烷220g以及无水硫酸铜0.08-0.84g，开启搅拌，降温至-10℃，通入氯气44 g；

所述的酯化步骤为：通气完毕后滴加乙醇55g，反应完成后蒸出二氯甲烷得到4-氯乙酰乙酸乙酯粗品。

刚开始我们以为硫酸铜在体系中只是起到脱水剂的作用，因此我们陆续尝试了其他种类的脱水剂如分子筛，硅胶、其他中性盐等，但是均没有得到满意的结果，因此我们推测，硫酸铜在氯化过程中和双乙烯酮及氯气之间有更强的相互作用，使得双乙烯酮趋于稳定，对于生成中间体4-氯乙酰乙酰氯更为有利。

相对于现有的技术，本发明具有以下优点：

1、通过稳定剂无水硫酸铜的加入，减少了副产物2-氯乙酰乙酸乙酯的生成量，4-氯乙酰乙酸乙酯粗品中副产物2-氯乙酰乙酸乙酯的生成量可以控制在0.5%以下，使得蒸馏收率大大提高；

2、4-氯乙酰乙酸乙酯的收率在94.5%以上，成本大幅度降低。

具体实施方式

以下通过实施例说明本发明，但不局限于此。

实施例1：

向反应釜中加入双乙烯酮84g，二氯甲烷220g，无水硫酸铜0.4g（0.48%），开启搅拌，降温至-10℃，通入氯气44 g，通气完毕后滴加乙醇55g，反应完成后蒸出二氯甲烷得到4-氯乙酰乙酸乙酯粗品（2-氯乙酰乙酸乙酯含量0.42%）。经过精馏后得产品156.3g，收率95.04%。

实施例2：

向反应釜中加入双乙烯酮84g，二氯甲烷220g，无水硫酸铜0.84g（1%），开启搅拌，降温至-10℃，通入氯气44 g，通气完毕后滴加乙醇55g，反应完成后蒸出二氯甲烷得到4-氯乙酰乙酸乙酯粗品（2-氯乙酰乙酸乙酯含量0.49%）。经过精馏后得产品155.5g，收率94.55%。

实施例3：

向反应釜中加入双乙烯酮84g，二氯甲烷220g，无水硫酸铜0.08g（0.1%），开启搅拌，降温至-10℃，通入氯气44 g，通气完毕后滴加乙醇55g，反应完成后蒸出二氯甲烷得到4-氯乙酰乙酸乙酯粗品（2-氯乙酰乙酸乙酯含量0.31%）。经过精馏后得产品158g，收率96.08%。

以上仅仅是本方案的部分典型实施例，本领域的技术人员完全可以在本技术方案的保护范围之内采用其他的实施例来实现，并对原料配比、反应温度、时间等参数均可以做适当调整，在此就不一一赘述。