[发明专利](3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法

说明书

(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法 

技术领域

本发明涉及一种他氟前列素中间体的结晶提纯新方法及晶体数据。 

背景技术

Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。 

他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone为原料，经氧化，连接ω链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应，酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如Tetrahedron Letters45(2004)1527-1529），EP0850926。其中(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）是引入双氟原子后的第一个中间体。 

在上述文献中，化合物1以三氟化硫吗啉为氟化试剂，反应得到2后只进行简单处理就进行后续的脱保护步骤。实际在羰基转化成同碳二氟化合物的过程中，羰基有可能通过烯醇化再氟化得到单氟产物7（约22%）,再经多步反应生成他氟类似物8： 

化合物8与他氟前列素性质相近，通过常规手段（如柱层析）极难分离。所以得到高纯度的化合物2对他氟前列素的合成极为重要。 

通过改变氟化条件，有可能改变产物2和7的比例。但经过多次试验发现，改变溶剂或改变氟化试剂（Deoxofluor）对减少副产物7的生成无明显作用，在反应体系中加入少量叔胺，如N-甲基吗啉，副产物7仅能减少至17%。使用柱层析也很难对2和7进行有效分离。 

发明内容

本发明提供一种化合物(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的晶型,其结构如式2所示,所述晶型的X-射线粉末衍射（XPRD）图上在下述2θ角有特征峰：3.96°,11.86°,13.84°,15.64°,16.76°,18.00°,19.26°,20.58°,21.54°,23.20°,25.14°,26.28°,27.48°,28.04°,29.52°,31.40°,32.14°,33.72°,35.12°,36.68°,39.26°,41.40°，误差为0.2°； 

较佳地，所述晶型的X-射线粉末衍射（XPRD）图上在下述2θ角还有特征峰：7.92°,12.96°,15.90°,17.06°,18.66°,19.90°,21.94°,23.44°,25.72°,26.76°,27.84°,28.98°,30.12°,32.88°,34.50°,37.92°,40.50°，误差为0.2°。 

本发明提供的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的晶型，在差示扫描量热法（DSC）图谱65℃～75℃存在一个吸热峰；较佳地，所述晶型有如图1所示的差示扫描量热法图谱（DSC）。 

本发明还提供一种具有上述晶型参数的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）晶体的制备方法，包括以下步骤实现： 

（1）将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品与溶剂a混合加热溶解，得到溶液a， 

（2）将溶液a冷却,析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。 

所述溶剂a包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈；式2化合物与所述溶剂a的比例为0.1～0.5 （m:v）。 

本发明还提供一种具有上述晶型参数的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）晶体的制备方法，包括以下步骤实现： 

（1）将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品用溶剂b加热溶解，得到溶液b； 

（2）向溶液b中加入与式2化合物不混溶的溶剂c,冷却，析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。