[发明专利]含氟的氘代二苯基脲的合成方法

说明书

本申请是申请日为2011年3月17日、申请号为2011800143885、发明名称为“含氟的氘代二苯基脲的合成方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更具体涉及一种含氟的氘代二苯基脲的合成及生产的方法和工艺。

背景技术

已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO2000/042012中公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。

ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂，之后不断的研究发现它还能抑制MEK和ERK信号传导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des2002;8:2255–2257)，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的III期临床研究中的卓越表现，2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月在中国上市。然而,索拉非尼(Sorafenib)具有多种副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹等。

BAY73-4506是一种索拉非尼3-氟基的衍生物，也是作为多激酶的抑制剂靶向作用于肿瘤及其血管。尤其是，BAY73-4506是一种有效的Raf激酶、p38激酶、血小板生长因子受体(PDGFR)激酶以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶2和3的抑制剂。对于这些特殊激酶的抑制已与预防或治疗骨质疏松症、炎症性疾病、增生性疾病、血管生成性疾病包括癌症密切相关(Dumas等,专利PCT Publication WO2005009961A2，Hedbom S等，Journal of Clinical Oncology，25，(Suppl.18)：Abs，3593)。该化合物目前正进行肾细胞癌(ClinicalTrials.gov Web Site2008,May05)、实体瘤(JClin Oncol,2008,26(15,Suppl.):Abst2558)、肝癌(ClinicalTrials.gov Web Site2010,May17)和转移性结肠癌(ClinicalTrials.gov Web Site2010,May17)治疗的临床评价。BAY73-4506正在进行治疗多发性骨髓瘤的临床前评价(Blood,2008,112(11):Abst2766)。

然而，本领域仍需要开发对raf激酶有抑制活性、或更好药效学性能的化合物及其制备工艺。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新型的具有raf激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。

本发明的另一目的是提供氘代的ω-二苯基脲及其中间体的一系列合成方法，从而满足药物工业生产方面中的标准，并提高操作性和安全性。

在本发明的第一方面，提供了一种式V所示的中间体，

式中，X为Cl、Br、I、或OSO₂CF₃。

在另一优选例中，Y为Cl，结构式为

在本发明的第二方面，提供了一种制备下式化合物的方法，

所述方法包括：

(a)在惰性溶剂中以及碱存在下，式B2化合物与式V化合物反应，形成所述化合物；

式中，X为Cl、Br、I、或OSO₂CF₃；

或者,所述方法包括：

(b)在惰性溶剂中，式B’化合物与CD₃NH₂或CD₃NH₂·HCl反应，形成所述的化合物；

式中，R为H、C1-C8直链或支链烷基，或芳基；

或者,所述方法包括：

(c)在惰性溶剂中，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(Ⅷ)与式5化合物反应，形成所述的化合物；

或者,所述方法包括：

(d)在惰性溶剂中，在CDI和CH₂Cl₂存在下，式5化合物与式6化合物反应，形成所述的化合物。

或者,所述方法包括：