[发明专利]一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于兽药技术领域。更具体地，本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液，还涉及所述注射液的制备方法。

【背景技术】

复方盐酸多西环素注射液是广谱抗生素多西环素与解热镇痛药氟尼辛组成的复方制剂，具有杀菌消炎和解热镇痛的双重作用。

盐酸多西环素（DoxycyclineHydrochloride）为四环素类抗生素，别名盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素，其体内体外抗菌活性强于同类药物土霉素和四环素。该药不仅对大多数革兰氏阳性菌与阴性菌有效，而且对螺旋体、放线菌、霉形体、衣原体、立克次体和某些原虫（如阿米巴原虫、球虫等）均有抑制作用，对四环素、土霉素的耐药菌也有效，适于治疗畜禽慢性呼吸道疾病、支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、附红细胞体病等。其注射和口服均吸收迅速，对组织渗透力强，体内分布广，生物利用度高，有效血液浓度维持时间长，毒性较低，在兽医临床上应用广泛。

氟尼辛（Flunixin），又名氟胺烟酸，属烟酸类衍生物；氟尼辛葡甲胺（FlunixinMeglumine），亦称为氟胺烟酸葡甲胺，是氟尼辛与葡甲胺的复合盐，水中溶解，有良好的药理作用，进入体内以氟尼辛（氟胺烟酸）发挥药效，已在美国和英国药典中收载。氟尼辛及氟尼辛葡甲胺于上世纪六、七十年代由美国先灵葆雅公司率先开发制备，并申请了专利。该药主要通过抑制环氧化酶、减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用，是目前唯一的动物专用非甾体抗炎药，国外已广泛用于防治马、牛、犬、猫等动物疾病，国内常用于缓解猪各种疾病引起的发热、急性炎症及肌肉痛等，尤适于高热病的控制。该药可注射、内服，吸收迅速，生物利用度高，在猪体内维持时间较长，与抗生素联合能够明显改善临床症状，缩短疗程,提高疗效及增重率。国内外已单独或与抗生素联合用于控制各种感染引起的急性炎症及各综合症的辅助治疗。

随着我国畜牧业的快速发展，养殖量逐渐加大，细菌、病毒、支原体等感染性疾病不断发生，且常以混合感染伴随发热、疼痛等炎性症状出现，因此，在使用抗生素药物治疗的同时辅助消炎解热，可迅速缓解和控制临床症状，对急性动物疾病的疗程乃至预后起到至关重要的作用，并可达到标本兼治的目的。因此，具有这两种效能制剂的研发成为目标和热点。目前国外已有土霉素和氟尼辛葡甲胺的复方注射剂，用于牛感染发热的治疗，效果颇佳。因而使稳定性能和疗效均优于土霉素的同类药物-盐酸多西环素成为效仿与新型动物专用解热镇痛药联合的优选。

目前临床上对盐酸多西环素和氟尼辛葡甲胺需求量较大，两药联合治疗动物感染性急症的手段已普遍使用，并疗效显著。但市场上仅有这两种药物单独的片剂、粉剂和注射剂，由于品种的单一，造成在联合治疗中需分别给药或多次注射，并且剂量大，操作繁琐，使动物应激反应大，治疗效率低。因此，市场的需求使两药组合注射液的研制成为热点。但由于盐酸多西环素在水溶液中不稳定，与氟尼辛葡甲胺又存在溶解差异，长期以来一直未能解决两药配伍的稳定性问题，导致储存条件苛刻，保质期短，应用受限而造成研发上的难点。通过大量的试验和研究，本发明以体内发挥主药药效的氟胺烟酸替代氟尼辛葡甲胺与盐酸多西环素配伍，取得明显效果，显著提高了稳定性，解决了该种药物与盐酸多西环素配伍的不稳定问题，制备出安全、稳定、高效的注射剂，在临床治疗中发挥出优越的双重治疗效果，起到良好的增效作用。

另外，目前市场上只有氟尼辛葡甲胺盐，因其水溶性优于氟胺烟酸而应用广泛，但作为发挥主要药理作用的氟胺烟酸（氟尼辛）现仅作为其葡甲胺盐制备的中间体而未开发，因此，开展氟胺烟酸的应用研究，可进一步拓展药物使用途径，利用其与盐的不同性质制备安全稳定的剂型，以达到良好的治疗目的。同时，可减少了合成步骤和成本，降低制剂原料的投入，方便生产和应用。

本发明合理使用氟胺烟酸与盐酸多西环素组合解决两药配伍问题，采用与金属离子络合等有效方法解决盐酸多西环素在水溶液中不稳定问题，选择适宜溶媒解决氟胺烟酸的溶解问题，其合理的处方和独特工艺，使得到的注射液稳定性明显提高，并质量可控，在临床应用上取得良好效果。

盐酸多西环素与氟胺烟酸联合用药组成的复方制剂未见报道。

研究开发多西环素和氟胺烟酸两药的复方注射液可为兽医临床提供一种疗效独特、使用方便、安全稳定、质量可控同时具有杀菌和抗炎双重作用的复方制剂，这对解决市场需求，降低生产成本，更好的防治动物疾病，提高治疗效果和效率，促进畜牧业的发展具有重要的作用和意义。

【发明内容】

[要解决的技术问题]