[发明专利]一种作用于FGF受体的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7（4H,6H）-二酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种作用于FGF受体的4,6-二甲基-噁唑并[5,4-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮衍生物。 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见及多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率仅次于心脑血管疾病而高居于第二位。目前其治疗方法虽有多种，但仍主要以化疗为主。传统的抗肿瘤药物作用虽强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大，限制了其临床应用，因此人们一直希望能通过基于肿瘤信号的传导机制来研发药物。 

蛋白激酶是一种磷酸转移酶，通过催化磷酸基团从ATP转移到底物蛋白的受体上而在调节代谢、基因表达、细胞生长、细胞分裂和细胞分化等方面起关键作用。在蛋白激酶家族的抗肿瘤研究中，以受体酪氨酸激酶（RTKs）为靶点的分子靶向抗肿瘤药物研发已成为当今生命科学和药物科学的热点和前沿领域。近年来通过研究人员的不断探索研究证实，抑制酪氨酸蛋白激酶可达到治疗肿瘤的目的，RTKs抑制剂的研究逐渐成为抗肿瘤药物研究的一个热点。目前，已有将近120种RTKs抑制剂药物陆续上市或进入临床试验阶段，其中大多数的抑制剂是针对表皮生长因子受体（EGFR）、人血小板衍生生长因子 受体（PDGFR）、人血管内皮生长因子受体（VEGFR）等络氨酸激酶，而针对FGFR的抑制剂研究相对较少，且该类抑制剂多为多靶点的络氨酸激酶抑制剂。鉴于越来越多的报道FGFR信号通路在诱发肿瘤生长和血管增生中的作用，开展FGFR抑制剂的研究显得尤为迫切。 

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是一类跨膜的酪氨酸激酶型受体，它与成纤维细胞生长因子(FGFs)结合所构成的FGF/FGFR信号传递能够介导多条信号转导通路，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化以及肿瘤的生长和转移等方面均发挥重要的调节作用。许多研究报道指出，肿瘤的发生、生长和转移都与FGF/FGFR表达异常及其信号通路激活密切相关，具体表现为：1.在膀胱癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、纤维瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤等多种肿瘤细胞中，均发现了FGF/FGFR的突变或高水平的表达，最高可以超出正常值100倍以上。2.FGFR通路是促增殖信号，可促进肿瘤细胞的异常增殖。3.FGFR信号通路的激活还可以刺激血管生长。血管新生不但为肿瘤细胞提供养分和氧气，促进其生长，还为肿瘤细胞的侵袭、转移和扩散提供了物质基础。（4）FGFR还可介导广谱的抗肿瘤药物耐药性，而肿瘤细胞对化疗药物的抗药性和在转移性肿瘤治疗中化疗的有限疗效是临床上最主要的两个挑战。因此，FGFR被视为肿瘤治疗靶标之一而备受关注。 

FGF作为细胞外刺激信号，通过HSPG结合到RTK胞外区，使受体蛋白形成二聚体，激活胞内区的RTK活性区发生自身磷酸化，然后诱发PLC-γ途径、P-I-3K-AKT-PKB途径、Ras2/Raf/MAPK途径发挥一 系列生理病理作用。其中Ras2/Raf/MAPK途径中活化的MAP激酶（包括ERKs、p38和JNKs）进入细胞核，使多种基因调节蛋白磷酸化，从而影响基因的合成、转录等过程。对于肿瘤细胞主要是使细胞周期素的基因转录增加，细胞周期素依赖性蛋白激酶被激活，激活后的细胞周期素依赖性蛋白激酶再激活细胞周期前进基因，导致细胞周期缩短、增殖加速，从而诱发肿瘤的形成。 

基于FGFR为靶点的抑制剂大体可以分为两类：即胞外阻断FGF与FGFR结合的抑制剂和胞内信号转导抑制剂。其中胞外抑制剂主要分为多阴离子抑制剂，糖类抑制剂和肽类抑制剂。胞内抑制剂的研究中，基于活性区域的ATP磷酸化靶点研究尤为活跃。目前已有多种重要的小分子FGFR-1抑制剂：如吲哚类的如SU4984和SU5402;吡啶类如PD173074以及吲哚酮类的Sunitinib。SU4984和SU5402抑制FGFR1激酶活性的IC₅₀值为10-20μM。PD173074是目前唯一合成的选择性FGFR抑制剂，其对FGFR1抑制的IC₅₀值为纳摩尔级。另外，辉瑞公司研发的吲哚酮类FGFR抑制剂Sunitinib以获得FDA批准上市，该药物也是一种多靶点的络氨酸激酶抑制剂。 

近期该类靶点的研究又有新突破，2011年上海药物研究所丁健 等与华东理工大学徐玉芳等通过合理药物设计与优化发现了苊并[1,2-b]吡咯类FGFR-1选择性小分子抑制剂，且构效关系良好，分子对接表明该抑制活性与化合物和FGFR-1的ATP结合位点有关。细胞水平显示化合物对FGFR-1高表达肿瘤细胞的IC₅₀值在微摩尔水平甚至低。