[发明专利]一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体设计一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法。 

二、背景技术

福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif。氟康唑注射液为大输液，其生产成本较高。氟康唑注射液为静脉滴液，其使用费时，给患者带来不便。氟康唑在水中微溶，溶解度约为2mg/ml，如制成5ml：200mg小水针，必须提高溶解度约20倍，这在实际生产中较难实现。福司氟康唑就是通过结构修饰增加溶解度的成功案例。福司氟康唑为氟康唑的单磷酸酯，在体内经水解生成氟康唑而起效。 

福司氟康唑静脉给药后，在血浆中迅速水解为活性本体氟康唑，氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。用氟康唑治疗患者深部真菌感染时，为了较快达到有效血药浓度,需在给药初期静脉注射一定高剂量的氟康唑(约200～400mg)，而氟康唑的水溶性不佳，所以溶剂量一般要达到100～400ml,给药约1周后才能达到有效血药浓度。为了改善氟康唑的水溶性,降低溶剂量开发了福司氟康唑。与氟康唑相比,福司氟康唑具有以下特点： 

(1)溶解性大大提高。在pH8.5～9.5的弱碱性溶液中的溶解度约比氟康唑高80～100倍，给药量只有其1/40。 

(2)经静脉给药后，在血浆酯酶作用下水解为氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。福司氟康唑静脉给药2～3d即可达到有效血药浓度。 

(3)安全性好，副作用小。 

福司氟康唑注射液批准的适应症为：对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症、真菌性腹膜炎、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效；其用法为1日1次，静脉滴注。 

在国内及国外所有的专利及文献资料中均没有发现涉及福司氟康唑冻干制剂组合物。 

国外日本上市的福司氟康唑仅仅为注射液，稳定性差，所以在上市产品的说明书中要求在2～8℃保存，有效期为一年，按此条件保存必然加大生产成本，而且不利于医院和患者储存。为了提高药物的稳定性，降低药物保存的条件要求，因此必要研制一种常温稳定的冷冻干燥制剂，即稳定的常温储存的冻干粉针组合物，为此完成了本发明。 

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物，本发明通过处方筛选，制成具有包含有效治疗量的福司氟康唑和冻干赋形剂及pH值调节剂（稳定剂）。其中，冻干赋型剂与福司氟康唑（W/W)为1:1～3:1，赋形剂选自以下物质中的一种或多种：乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸，优选甘露醇；其中，pH值调节剂（稳定剂）为精氨酸或赖氨酸或氨丁三醇，优选精氨酸。 

本发明的另一目的在于提供一种制备福司氟康唑冻干制剂的方法。 

通过本发明，极大的提高了福司氟康唑冻干制剂的稳定性，给生产、运输、贮藏及携带提供了很大方便。 

如果被冻干的溶液中活性物质的量太低，以至于若没有赋型剂直接冻干后，固体饼状物体积明显缩小，并且出现硬壳和脆散。因此，必须加入适当的赋型剂使其冻干后外观洁白、均匀、细腻，而且成本要尽可能低廉。为此，本发明的福司氟康唑冻干制剂中的冻干赋型剂可选用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一种或多种的组合，其中，水解明胶、右旋糖酐、聚乙吡咯烷酮又有引起过敏反应的可能，因此，本发明人优选甘露醇、注射级乳糖、甘氨酸或它们的组合物作为冻干赋型剂。在福司氟康唑冻干品的冻干赋型剂用量方面，除了要考虑冻干后的外观外，还要考虑冻干品在加入注射用水稀释成浓度为100mg福司氟康唑/ml的注射液后，其渗透压必须在人生理渗透压范围内，因为如果渗透压不合格，会造成溶血、比较疼痛等不良反应，虽然通过增减加入注射用水的量也可以控制渗透压，但这样势必会影响到福司氟康唑的浓度，会对福司氟康唑的药效造成无法预料的后果。经本发明人研究后发现，冻干赋型剂:福司氟康唑（W/W）为1:1～3:1时，可以既满足冻干外观的需要，又能基本满足注射用水稀释后使之等渗的要求，对于甘氨酸用作冻干赋型剂，用量进一步优选为甘氨酸:福司氟康唑（W/W）2.0:l～3.0:1；对于甘露醇用作冻干赋型剂，用量进一步优先为甘露醇：福司氟康唑（W/W）为1.0:l～2.0:1；对于注射级乳糖用作冻干赋型剂，用量进一步优先为乳糖：福司氟康唑（W/W）为1.0:l～1.5:1。