[发明专利]一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体。

背景技术

糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用所导致的代谢紊乱疾病，严重威胁人类健康和生命安全。在我国，随着生活质量的提高以及生活方式的改变，糖尿病的患病率急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF)2013年公布的糖尿病流行病学数据显示，中国成人糖尿病患者人数已达9840万人，居全球首位，防控形势严峻。面对巨大的市场需求，新型糖尿病治疗药物的研发一直备受国内外医药企业的关注，二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂则是该领域中的一个重要研究对象。

DPP-IV，又被称为T细胞表面抗原CD26，是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，由766个氨基酸残基组成。DPP-IV在体内广泛分布于多种组织和器官，包括于肾脏、肝脏、肺、小肠、淋巴细胞和血管内皮细胞等（Abbott CA,Baker E,Sutherland GR,McCaughan GW.Genomic organization,exact localization,and tissue expression of the human CD26(dipeptidyl peptidase IV)gene.Immunogenetics.1994;40(5):331‐8），部分以可溶性形式存在于血浆中（Mentlein R.Dipeptidyl‐peptidase IV(CD26)‐‐role in the inactivation of regulatory peptides.Regul Pept.1999;85(1):9‐24.）。DPP-IV是一种特异性的丝氨酸蛋白酶，其底物为N端倒数第2位存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽，可从这类多肽的N端裂解下二肽。DPP-IV抑制剂的药理作用主要是通过提高体内活性胰高血糖样肽-1（GLP-1）的浓度而实现的。GLP-1由小肠L细胞合成和分泌，是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素。食物消化可促进GLP-1分泌并释放入血，与特异的GLP-1受体作用后发挥生理功能。研究表明，GLP-1可从多个方面发挥降糖作用（Gautier JF,Fetita S,Sobngwi E,Salaün‐Martin C.Biological actions of the incretins GIP and GLP‐1and therapeutic perspectives in patients with type2diabetes.Diabetes Metab.2005;31(3Pt1):233‐42.）:1)促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，增加组织对葡萄糖的摄取;2)通过促进前胰岛素基因的转录和增强mRNA稳定性使其生物合成增加；3)抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放;4)促进胰岛β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡;5)通过抑制胃排空，控制食欲，降低血糖，同时降低体重增加的风险。GLP-1的上述生理功能为2型糖尿病的治疗提供了一个重要靶点。然而，GLP-1在体内极易被DPP-IV从N端的两个氨基酸残基水解进而失活，其血浆半衰期不足2分钟，严重限制了其临床应用。DPP-IV是体内促使GLP-1降解、失活的关键酶之一，选择性抑制DPP-IV可以提高活性GLP-1的血浆水平。因此，DPP-IV抑制剂类药物的研发为治疗糖尿提供了一条新途径。