[发明专利]一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法

说明书

 

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种工业化制备高纯度4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法。

背景技术

4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶是一种重要的医药化工中间体，用于抗风湿关节炎药物托法替尼(Tofacitinib)的制备。

未本美等2007年在《化学试剂》上公开了一种克级规模合成4-氯吡咯[2,3- d]并嘧啶的方法，第一步需采用高真空分馏纯化来得到2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯，使工艺放大成为困难，第二步和第三步中用到了大量高危险物金属钠和雷尼镍，总共需5步反应，步骤冗长复杂，制备周期长，工艺有较高安全隐患，难于应用在生产方面。专利CN101830904报道了一条工艺路线，以氰基乙酸乙酯和硫脲先关嘧啶环，再由活性镍还原后与氯乙醛关吡咯环，最后由三氯氧磷氯化得到4-氯吡咯[2,3-d]。该方法需4步反应，操作繁琐复杂，第二步要用到过量数倍量的高危险物活性镍，第三步要用到过量数倍量的高毒物氯乙醛，并未提及如何处理这些过量的危险化合物和高毒物，增加了安全隐患以及有可能严重污染环境。专利WO2010083283以氰基乙酸乙酯和溴代缩醛为原料，碳酸钾作碱的条件下140℃高温反应制得2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯，消耗氰基乙酸乙酯的量很大，成本高，且粗品需高真空精馏纯化后才能投下一步，否则下一步难以获得产品，第三步需三氯氧磷高温回流反应，不蒸馏三氯氧磷直接淬灭处理浪费大量碱，水，总收率较低，仅为26%。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法，该方法适合工业化规模化生产，克服了现有技术中需要高真空精馏或柱层析精制，高温 、高危以及高毒试剂，路线长，工艺复杂，难于生产放大的缺点或不足。本发明的方法具有环保、安全、反应温度适中、工艺简单、收率高、纯度高等优点。

在一实施方案中，本发明的一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法，包括以下步骤：

一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法，包括以下步骤：

 （1）将氢化钠混悬在N,N二甲基甲酰胺中,在0～10℃下滴加氰基乙酸乙酯,滴加完毕后升温至室温，再滴加入溴代乙醛缩二乙醇，然后升温至90～100℃反应，反应完后，得到2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯；

  （2）醇钠溶于无水乙醇中，加入甲脒乙酸盐,搅拌,滴加2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯，滴加完毕后升温至回流反应,反应完后降温，再减压蒸馏乙醇，加水搅拌再降温，在5～10℃下滴加盐酸， 调pH至2～3后继续搅拌，再滴加氨水，调pH值至7.5，0～5℃保温析晶2～3h后抽滤，得到4-羟基吡咯并嘧啶；

（3）上步得到 的4-羟基吡咯并嘧啶混悬在三氯氧磷中，20℃以下滴加N,N二甲基甲酰胺，后升温至80～85℃搅拌反应3～4h后将三氯氧磷蒸出，降温至60～65℃后倾入冰水中搅拌1.0h，保持内温小于15℃，用饱和氢氧化钠溶液和固体碳酸钾调pH至7.5～9，抽滤，滤饼用少量水洗涤，滤饼用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，重结晶得到4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶固体。

在上述实施方案中，本发明的方法，在步骤1中，进一步包括将反应完后的反应混合物减压蒸馏N,N二甲基甲酰胺，残留物加入水和甲叔醚萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩完溶剂即得4-羟基吡咯并嘧啶。

在上述实施方案中，本发明的方法，步骤（1）中，氢化钠与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为1.05～1.15：1，氰基乙酸乙酯与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为1.1～1.3：1,反应时间优选为3.5～4.5h；步骤（2）中，醇钠与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为2.3～2.8：1，甲脒乙酸盐与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为1.1～1.3：1，所用氨水的质量浓度为20%～30%，所述醇钠选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述水的用量(重量)为2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的量（重量）的2～2.5倍；步骤3中，所述的蒸馏三氯氧磷的量为投料量的40～60%，所述冰水的用量（重量）为4-羟基吡咯并嘧啶的量（重量）的15～18倍。