[发明专利]噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及噻唑类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。本专利申请要求中国专利中请(申请号201310061162.1，申请日：2013年02月27日，发明创造名称：噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途)的优选权。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。现在认为多数肿瘤是多种基因和后生环境的改变引起的。即使同一种类型的肿瘤，其恶性细胞群种类也是不同的，有着不同的遗传改变，并且随着疾病的发展而改变。目前，在临床上使用的抗肿瘤药物包括细胞毒类药物、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、hedgehog抑制剂等。

含噻唑环的杂环化合物具有广谱的生物活性，如局麻、抗惊厥、抗病毒、抗菌、抗肿瘤和杀虫等作用。已上市的抗肿瘤药物如Dasatinib的结构中便含有噻唑环。Dasatinib中的噻唑环通过2为氨基与其它部分相连，这是许多噻唑类化合物的常用策略，原因是2-氨基噻唑片段容易获得，合成简单，且2位的给电基活化后，噻唑具有更高的反应活性。许多具有抗肿瘤活性的噻唑化合物均含有2位游离或取代的氨基(US20130317218A1，WO2013082324A1，CN102964343A，US20120225880A1，CN102070556A，WO2010083246A1，U S20050234033A1，WO2005035541A1，WO2004074283A1，WO2000075120A1)。其它的2位给电子基还包括取代的巯基(Bioorg Med Chem.21(24)：7648-54)和亚甲基(Bioorg Med Chem.20(7)：2316-22)等。此外，得益于杂环偶联反应的迅速发展，噻唑2位、4位和5位偶联有芳香基团的抗肿瘤小分子均有报道，如2位(WO2011137219A1，EP2606889A1)、4位(WO2013082324A1，EP2606889A1)、5位(US20120225880A1，WO2010083246A1)。

在具有噻唑母核的抗肿瘤小分子中，具有吸电取代基的噻唑化合物较少有报道，特别是2位吸电基的报道更少(Cancer Lett.340(1)：63-71)。2位吸电基使噻唑环反应活性大大降低，且化学稳定性较差。具有抗肿瘤活性的2位乙酰基或酰胺基取代的噻唑化合物也未见报道。此外，具有抗肿瘤活性的硝基取代的噻唑化合物的报道也极少，Cohen等人报道了一类5位硝基取代的噻唑化合物的抗肿瘤活性(Molecules18(1)：97-113)。而具有抗肿瘤活性的4位硝基取代的噻唑化合物未见任何报道。

发明内容

本发明公开了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X为H、NO₂、卤素、CN、-SCF₃或-SO₂CF₃；

Y为S、NH、NHCH₂、O、SO或SO₂；

R₁代表一个或多个Z₁取代的芳基或杂芳基，其中，Z₁选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基或-OR₃；

R₂为-COR₄、-CONR₅R₆或1～6个碳的Z₂取代的烷基；

R₃和R₄为1～6个碳的烷基；

R₅、R₆独立地选自氢原子、1～10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个Z₃取代的芳基或杂芳基，或者R₅、R₆与与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元朵环基；

Z₂为-OH、-OCOR₇或-NR₅R₆；

Z₃为卤素或-OR₈；

R₇为1～6个碳的烷基或取代烷基；

R₈为1～6个碳的烷基或1～6个碳的一个或多个Z4取代的烷基；