[发明专利]L-去氧肾上腺素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种L-去氧肾上腺素的制备方法。

背景技术

L-去氧肾上腺素的盐酸盐为α肾上腺素受体激动药，用于防治脊椎麻醉、全身麻醉、应用氯丙嗪等原因引起的低血压，也用于室上性心动过速和散瞳检查等。本品与抗组胺药配伍的复方制剂临床上主要用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。其化学结构式如下：

目前去氧肾上腺素生产工艺用L-(+)-酒石酸(CAS号：87-69-4)乙醇为溶剂拆分DL-去氧肾上腺素，得到D-去氧肾上腺素L-(+)-酒石酸盐，缺点是结晶不易析出，结晶时间长，收率低，光学纯度低，母液得到的L-去氧肾上腺素光学纯度低，需经多次精制才能得到合格的L-去氧肾上腺素。

消旋工艺通常采用的是在酸性或碱性条件下进行消旋得到消旋体，再进行拆分。采用常规的消旋方法不能将D-去氧肾上腺素消旋成DL-去氧肾上腺素，因此总收率低，成本高。

去氧肾上腺素有文献报道采用不对称催化还原方法，存在使用的手性催化剂昂贵，且需高压氢化，氢化反应时间长，不易工业化生产等不足。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种L-去氧肾上腺素的制备方法，它具有应条件温和，原料易得，三废少且易于治理，收率高，成本低，产品质量好的优点。

本发明的技术方案是：一种L-去氧肾上腺素的制备方法，它包括拆分和转旋两个步骤：

(1)拆分：将DL-去氧肾上腺素、拆分剂和醇溶剂混合，依次进行加热反应、降温结晶、固液分离，得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐加氨水反应，得L-去氧肾上腺素。

(2)转旋：将拆分步骤制得的母液减压蒸馏回收醇溶剂得浓缩液；浓缩液加氨水碱化，得D-去氧肾上腺素；将D-去氧肾上腺素依次加溶剂及醋酐进行酰化反应、加硫酸进行转旋反应、转旋反应之后的水层加水进行水解反应；水解液加氨水碱化，得L-去氧肾上腺素粗品；L-去氧肾上腺素粗品经酸化、碱化得L-去氧肾上腺素。

作为本发明L-去氧肾上腺素的制备方法进一步优化的技术方案，所述的拆分、转旋工艺步骤具体方案如下：

(1)拆分：将DL-去氧肾上腺素、拆分剂和醇溶剂混合，在40-60℃反应0.5-1.5小时，然后降温至20℃以下搅拌3-6小时，抽滤，洗涤，干燥得L-去氧肾上腺素拆分剂的盐和母液；将L-去氧肾上腺素拆分剂的盐加1-2倍体积的水溶解，在10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素。

(2)转旋：将拆分步骤制得的母液减压蒸馏回收60-90％醇溶剂得浓缩液；浓缩液降温至10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得D-去氧肾上腺素；将D-去氧肾上腺素加2-4倍体积的溶剂及醋酐在50-90℃进行酰化反应1-5小时；将酰化液降温至40℃以下，滴加硫酸在50-90℃进行转旋反应3-5小时；静置分层，水层加3-4倍体积的水，在70-110℃进行水解反应1-5小时；将水解液降温至10℃以下，滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时；抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素粗品；L-去氧肾上腺素粗品加1-2倍体积的水，再滴加盐酸至pH为4-5，升温至55-65℃保温0.5-1.5小时，降温至10℃以下滴加氨水至pH为9-10，搅拌1-3小时，抽滤，水洗，干燥得L-去氧肾上腺素。

作为本发明L-去氧肾上腺素的制备方法更进一步优化的技术方案，在拆分工艺步骤中，给出了更具体的技术方案如下：

所述步骤(1)拆分剂为D-(-)酒石酸，CAS号为：147-71-7。

所述步骤(1)DL-去氧肾上腺素与D-(-)酒石酸的摩尔比为1∶0.5-1.5；优选的方案是DL-去氧肾上腺素与D-(-)酒石酸的摩尔比为1∶0.8-1.1。

所述步骤(1)醇溶剂为C1-C5的醇或水与C1-C5的醇组成的混合物；DL-去氧肾上腺素与醇溶剂的体积比为1∶2-8；优选的方案是醇溶剂为异丙醇与水组成的混合物。

作为本发明L-去氧肾上腺素的制备方法更进一步优化的技术方案，在转旋工艺步骤中，也给出了更具体的技术方案如下：

所述步骤(2)酰化反应中，使用的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯的任意一种，D-去氧肾上腺素与溶剂的体积比为1∶2-4。