[发明专利]R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法。

背景技术

R-（＋）-α-环己基扁桃酸，CAS：611-71-2，分子式：C₈H₈O₃，分子量：152.15，结构式：外观为白色鳞片状固体，熔点：131-133℃，比旋光度：-150°（C=2.5，H₂O）。手性α-环己基扁桃酸不仅可以用来合成奥昔布宁和脱乙基奥昔布宁等解痉药，还可以用来合成奥芬溴铵和羟苄利明等抗胆碱药；相比较它们的消旋结构，光学活性的药物更有高效的药理作用。因此，单一对映体α-环己基扁桃酸的市场前景非常巨大。α-环己基扁桃酸是一种重要的有机合成中间体，广泛地用于农药和医药等合成。随着其市场的不断扩展，对α-环己基扁桃酸的需求不断增加，应用范围也逐渐拓宽。

目前R-（＋）-α-环己基扁桃酸的合成方法主要有不对称合成及拆分两种方式。现有方法虽取得了较好的结果，但同时也有一些不足之处，如产物中都含有杂质，并且通常存在产品收率低、成本高和环境污染严重等缺点，如国际申请公布号为WO01/51453公开了以手性扁桃酸为起始原料合成R-（＋）-α-环己基扁桃酸，得到了较好的结果，但其它起始原料特戊醛、异丁醛市场价格昂贵，且反应步骤长、反应条件苛刻（无水、无氧、超低温及高压加氢等），因此，加大了原材料成本，且收率为29.4%，所得产品光学纯度仅为81.1%。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，该方法具有操作简单、生产成本低，收率高、能耗小、所得产品光学纯度高的优点。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，它包括以下步骤：

S1.反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至35～45℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应1.8～2.4h，降温至≤0℃，保温1.5～2.5h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；

S2.分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度≤60℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至45～55℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；

S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶

S31.一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤2～3次，再用水洗涤2～3次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥1.8～2.4h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶1.8～2.4h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；

S32.二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至≤0℃，结晶1.8～2.4h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；

S4.干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度≤50℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸。

进一步地，步骤S1中所述乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为5～7:0.5～0.8:0.8～1.2:0.5～0.7。

进一步地，步骤S2中所述甲苯:水的质量比为2～3:1。

进一步地，步骤S32中所述固体:甲苯的质量比为1:4～6。

进一步地，所述L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸的回收方法为：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至0～5℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。

本发明具有以下优点：

1.本发明中使用的原料乙腈、α-环己基扁桃酸、L-酪氨酸甲酯等价格便宜，市场上容易采购；同时，本发明中对L-酪氨酸甲酯及甲苯进行了回收利用，因此，显著降低了生产成本，且本发明在制备R-（＋）-α-环己基扁桃酸的同时也以低成本方法得到S-（＋）-α-环己基扁桃酸，增加了附加值，有效地降低了产品成本。

2.传统的不对称手性合成即其它化学拆分方法所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸的EE值一般为97%左右，本发明方法制得的R-（＋）-α-环己基扁桃酸的EE值可达99.5%以上，产品光学纯度更高，大大提升了产品质量。